类固醇诱发的急性淋巴细胞白血病小儿高眼压：病例报告

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糖皮质激素在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 治疗的治疗方案中发挥着关键作用。已知全身性类固醇与局部给药相比不太可能升高眼压，并且目前针对亚洲儿童 ALL 人群的高血压眼部反应的报道有限。我们报告了一例患有急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 9 岁女孩，她在口服地塞米松 (6 mg/m 2/日）。她的眼压在服用地塞米松后第 5 天增加，在第 7 天或第 8 天达到峰值，并在第 13 天恢复到基线，然后再使用抗青光眼药物。因此，我们从口服地塞米松当天开始连续 10 天开具降眼压药，观察到不仅峰值水平显着降低，而且眼压水平也更快地恢复到基线水平。
关键词： 高眼压；急性淋巴细胞白血病；类固醇


一、简介糖皮质激素是用于治疗小儿急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者的首批成分之一，并且在当代治疗方案中仍具有重要作用。目前的治疗方案包括高剂量的糖皮质激素，这与骨坏死、代谢综合征和肥胖症、心血管损伤和神经系统毒性作用的潜在风险有关。一般来说，与局部给药相比，全身性类固醇不太可能增加眼压 (IOP)。研究表明，升高的眼压 (IOP) 是在儿科血液系统恶性肿瘤中使用大剂量皮质类固醇的一种可能并发症。de Queiroz Mendonca 等人。报道称，在使用糖皮质激素的情况下，12 例小儿血液系统恶性肿瘤病例中有 2 例患有类固醇引起的高眼压。此外，山下等人。报道了五名患有 ALL的日本儿童的眼压升高。然而，与对照组相比，接受低剂量全身性皮质类固醇治疗结缔组织疾病和高剂量静脉注射甲基强的松龙治疗结缔组织疾病的成年患者的眼压没有显着差异。因此，全身使用皮质类固醇对眼压的变化仍有争议。
在这里，我们报告了一名患有 ALL 的儿童，该儿童在维持治疗过程中眼压升高，我们监测了她在全身性皮质类固醇治疗过程中的眼压波动。
2. 案例展示一名被诊断患有 B 细胞 ALL 的 9 岁女孩由一名儿科血液学家转诊，在维持期化疗期间有 3 天的双侧光晕视力模糊和轻度间歇性头痛病史。她根据台湾儿科肿瘤学组 (TPOG)-ALL-2013 方案接受治疗。本方案中类固醇使用的剂量和时间是在诱导治疗期间泼尼松龙 40 mg/m 2 /天，连续 4 周，在维持期，地塞米松 12 mg/m 2 /天，每 4 周连续 5 天。维持治疗的总持续时间为 120 周。症状通常在口服地塞米松（12 mg/m 2） 被拿走。在 TPOG-ALL-2013 维持期第 36 周的第 7 天到我们的眼科门诊就诊时，患者的生命体征稳定，没有局灶性神经系统体征。眼科检查，双眼视力20/20，非接触式眼压计右眼33.4 mmHg，左眼29.4 mmHg。裂隙灯检查无异常，双侧前房安静。眼底镜检查显示粉红色视盘，视盘边缘清晰，双眼杯盘比正常（0.3 × 0.3）。前房角镜示双侧 360 度大开角，小梁网色素正常，虹膜扁平，无周边前粘连。双眼中央角膜厚度在 0.600 mm 处对称。
在整个化疗过程中，我们每天使用电动压平眼压计（Tono-Pen ® XL 压平眼压计；Reichert Technologies，Ametek, Inc. 的一个部门，Depew，NY，USA）监测她的眼压 (IOP) ，我们观察到患者的眼压仅当使用口服地塞米松（12 mg/m 2 /天×5天）时，眼压才会升高。由于患者之前的眼科检查有限，我们使用她在口服地塞米松之前的眼压作为基线，在 TPOG-ALL-2013 维持期第 56 周的第 1 天测量。她的基线眼压为 25/27 mmHg（第 1 天），口服地塞米松后 4 天（第 5 天）为 36/32 mmHg，使用类固醇一周后为 42/37 mmHg（第 8 天）。用AZARGA双侧治疗患者升高的眼压®滴眼液（布林佐胺和噻吗洛尔），一天两次。在患者开始服用抗青光眼药物两天后，她的眼压恢复到基线，双眼均为 24 mmHg。然后停止使用 Azaga ®滴眼液，当不服用类固醇时，IOP 测量结果显示没有反弹。从 TPOG-ALL-2013 第 60 周起，从口服地塞米松的第一天到停用口服地塞米松后一周，我们每天给双侧开两次 Azaga ®眼药水。双侧眼压保持在 30 mmHg 以下，每天 24/25 mmHg第 8 天为 5 和 26/25 mmHg（图 1）。


图 1.使用口服地塞米松（12 mg/m 2 /天） 时眼压 (IOP) 波动的两个疗程。深蓝色和浅蓝色圆点显示使用 Azaga ®从第 8 天到第 10 天的眼压变化，而深浅和浅红色的圆点显示使用 Azaga ®从第 2 天到第 13 天的眼压变化。IOP = 眼压。深蓝色和深红色的点代表右眼的眼压，而浅蓝色和浅红色的点代表左眼的眼压。

在整个治疗过程中，口服地塞米松的剂量减少到 6 mg/m 2，是 TPOG-ALL-2013 在第 68 周时推荐剂量的一半。但是，患者的眼压仍然升高，在第 7 天达到峰值（ 36/37 mmHg）并在第 13 天降至基线（22/20 mmHg），未使用抗青光眼剂（图 2）。因此，从每个周期口服地塞米松的当天开始，连续 10 天开具Azaga ®眼药水。眼压保持在第 8 天达到峰值，双侧眼睛为 25 mmHg，没有头痛或视力模糊。自动视野测试（Humphrey ®现场分析仪，Carl Zeiss Meditec；Jena, Germany) 在初次就诊 31 周后没有显示出视野缺损。


图 2.在 12 mg/m 2 /天和 6 mg/m 2 /天（蓝点为 12 mg/m 2 /天，红点为 6 mg/m 2 /天） 下使用口服地塞米松时的眼压波动。从第 8 天到第 10 天， Azaga ®仅以 12 mg/m 2 /天使用。深蓝色和深红色的点代表右眼的眼压，而浅蓝色和浅红色的点代表左眼的眼压。

3. 讨论这是一例类固醇诱导的急性淋巴细胞白血病儿童眼压升高反应，接受台湾儿科肿瘤学组 (TPOG)-ALL-2013 方案治疗。我们观察到在维持化疗期间口服地塞米松后患者的眼压显着升高。
外源性皮质类固醇可能会增加眼压，导致视神经的结构和功能损伤。在儿童中，眼压升高和青光眼损伤更快，进展更严重 。因此，儿童使用类固醇应谨慎。类固醇反应者可分为低、中、高反应者。Becker 使用最终的 IOP 对类固醇反应者进行分级；因此，低于 21 mmHg 被评为低，21-30 mmHg 为中级，高于 30 mmHg 为高 。另一方面，Armaly 使用 IOP 的升高来对类固醇反应者进行排名，其中低被认为低于 6 mmHg，中间为 6-15 mmHg，高被认为高于 15 mmHg [ 11]。在这两项研究中，高反应者约占总人口的 5-6%。类固醇停用后，眼压通常在 2 至 4 周内恢复正常。高类固醇反应者需要更多关注，因为可能会对视神经造成更严重的损伤。
然而，上述类固醇反应者分类仅限于成人而非儿童人群 [ 13 , 14 ]。虽然 Goldmann 压平眼压计被认为是临床测量眼压的金标准，但使用这种技术测量眼压很难在年幼或不合作的儿童中进行。因此，当眼压归一化时，Tono-Pen 压平眼压计更便于儿童进行眼压评估。结果表明，如果 IOP 大于 16 mmHg，Tono-Pen 压平眼压计倾向于轻度高估 IOP。在我们的案例中，我们使用相同的 Tono-Pen 压平眼压计来测量 IOP。虽然它可能会稍微高估眼压升高的时间，但它仍然可以在眼压异常升高时提醒我们。
有许多类固醇给药方法，例如通过局部、眼周、玻璃体内、吸入和全身途径。局部给药时眼压升高的频率更高，而通过全身途径给药的可能性最小。在成人中，当用于结缔组织疾病和多发性硬化症时，全身性皮质类固醇对眼压没有显着影响。然而，当使用大剂量皮质类固醇时，发现年轻 ALL 和婴儿痉挛患者的眼压升高。尽管在不同方案下使用不同剂量和持续时间的皮质类固醇，最大 IOP 仍超过 40-50 mmHg。似乎年轻人更容易受到类固醇的影响。先前的研究表明，患有原发性开角型青光眼、高度近视、糖尿病、结缔组织病、色素分散综合征、内源性皮质醇增多症的患者，无论是年轻人还是老年人，都会增加患类固醇性青光眼的风险。类固醇引起的高眼压是由于房水流出阻力增加。小梁网中的细胞具有糖皮质激素受体，可能与类固醇相互作用，导致解剖结构变化。这些改变可导致细胞外基质沉积，并导致小梁网中水肿增加和流量减少。糖皮质激素诱导的青光眼小鼠模型证实，地塞米松增加了小梁网细胞内质网中细胞外基质蛋白的分泌蛋白负荷，诱导内质网应激，导致高眼压。在患有 ALL 的儿童中，年龄小被认为是一个危险因素。这可能与它们的小梁网结构不成熟有关。此外，以前的研究报告说，前房及其细胞和细胞外成分在 8 岁时变得成熟。不成熟的小梁网可能是他们对类固醇反应更大的原因。杉山等人。发现与 10 岁以上的儿童相比，9 岁以下儿童的眼压受到地塞米松的显着影响，这可能与未成熟的小梁网有关。在一项关于 ALL 儿童眼压升高的前瞻性研究中，显着的危险因素是 ALL 诊断时眼压升高、女性、地塞米松治疗和青光眼家族史。事实上，我们的案例是一名接受地塞米松治疗的年轻女孩。
由于风险分级化疗取得的进展，许多 ALL 患儿实现了长期无病生存；因此，治疗后幸存者的生活质量受到了很多关注。视力被认为是生活质量的主要决定因素之一。然而，皮质类固醇对患者生活的益处超过了 ALL 治疗方案的其他可能的副作用。先前的研究提到了升高的眼压，但并非所有患者都遇到过这种不良反应。先前的研究表明，大约 60-70% 的 ALL 患有眼部问题的患者会出现高眼压。至于眼压升高，一项为期五年的队列研究显示，治疗第 8 天的眼压较高，约为 16 mmHg。然而，我们的案例是高类固醇反应者，其中最大眼压在第 8 天为 42 mmHg，升高 16 mmHg。此外，我们使用不同剂量地塞米松的两个疗程（分别为 12 mg/m 2 /day 和 6 mg/m 2 /day），发现更高剂量地塞米松的眼压升高更多。杉山等人。揭示了眼压升高与剂量相关，这与我们的案例兼容。一般来说，眼压升高可能是由于儿童表达不佳而引起的。监测接受皮质类固醇治疗的儿科人群的眼压很重要，因为忽视眼压升高可能会导致高眼压导致不可逆的视力丧失。
建议在类固醇给药前进行详细的病史采集和眼科评估，以便尽早发现类固醇反应者。定期测量眼压很重要，因为在治疗过程中眼压可能会升高，即使在类固醇给药开始时眼压在正常范围内的患者中也是如此。由于眼压升高可能是无声的，因此化疗中的 ALL 患儿应接受彻底的眼部评估以监测眼压，即使视盘形态和视野正常。
4。结论总之，

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作者贡献概念化，H.-YL，I.-CL 和 C.-CH；数据管理，H.-YL、P.-CF 和 Y.-TH；数据分析，H.-YL、I.-CL、P.-CF、C.-CH 和 Y.-TH；写作——原稿准备，H.-YL；写作—审阅和编辑，Y.-TH 和 I.-CL 所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。