子宫内膜样子宫内膜腺癌的酰胺质子转移磁共振成像：与...

ZOY · 发表于 2022-4-3 08:03:19

子宫内膜样子宫内膜腺癌的酰胺质子转移磁共振成像：与组织学分级的关联
介绍

子宫内膜癌是女性中第四常见的癌症，也是女性生殖道最常见的癌症，2016 年在美国估计有 60 050 例新诊断和 10 470 例死亡。子宫内膜癌的重要预后指标是国际妇产科联合会 (FIGO) 分期、淋巴血管侵犯、组织学亚型和分级，以及是否存在淋巴结转移。子宫肌层浸润的组织学分级和深度是淋巴结转移和总生存率特别强的预后因素。大约 80% 的子宫内膜癌病例是低至中度（即，良好至中度分化）子宫内膜样子宫内膜腺癌 (EEA)，这些患者中的大多数已治愈。其余病例是高级别（即低分化）EEA 和子宫内膜癌的其他组织学亚型，例如透明细胞癌或浆液性癌。因此，准确评估 EEA 的组织学分级有助于选择治疗计划。

磁共振 (MR) 成像在临床上用于评估 EEA 的局部侵袭性，包括肌层浸润和淋巴结和/或远处转移。此外，使用 MR 成像对 EEA 的组织学分级进行预处理评估具有挑战性但很重要，因为组织学分级与其他预后因素相关，并且该评估可能为手术程序的选择和计划提供信息。几项研究报告了 MR 成像技术在预测 EEA 组织学分级方面的效用，包括扩散加权成像、表观扩散系数 (ADC) 和动态对比材料增强 (DCE) MR 成像。然而，在没有穿刺活检的情况下准确预测 EEA 的组织学分级仍然具有挑战性。

酰胺质子转移 (APT) 成像已被引入作为一种新的 MR 成像内源性对比机制，通过检测含有丰富酰胺化学成分的组织或肿瘤中的低浓度溶质（例如可移动蛋白质和肽）. 已经报道了 APT 成像在评估脑肿瘤、肺癌和前列腺癌的肿瘤等级方面的临床应用。Togao 等报道 APT 成像是无创预测脑肿瘤侵袭性最准确的成像技术。因此，我们假设 APT 成像也可能有助于估计 EEA 的组织学分级，并为外科手术计划提供额外信息，例如是否应包括淋巴结切除术。我们研究的目的是确定 APT 成像在评估 EEA 组织学分级中的效用。

材料和方法

MR 成像系统、设备和内部开发的分析软件由 Philips Healthcare 提供。一位合著者 (JK) 是 Philips Research 的员工。非 Philips Healthcare 或 Philips Research 员工的其他合著者控制了纳入数据的选择以及提交出版的信息。

耐心

这项前瞻性研究得到了我们的机构审查委员会的批准，并符合伦理委员会的标准。获得了书面知情同意书。从 2012 年 6 月到 2016 年 3 月，连续 166 名女性患者因经阴道或经腹超声或计算机断层扫描怀疑患有子宫内膜癌而被安排进行 MR 成像。所有 166 名患者都进行了 MR 成像，但 166 名患者中有 80 名无法进行 APT 成像，因为他们的检查是使用未配备 APT 成像脉冲序列的 MR 成像系统进行的。患者选择的摘要流程图如图 1 所示. 一位研究协调员（AN，一位在解释腹部 MR 成像方面拥有 22 年经验的放射科医师）审查了所有 APT 图像并判断是否存在伪影。在 56 名 EEA 患者中，有 4 名患者被排除在外，因为考虑到 APT 图像噪声对分析小型 EEA 的影响，EEA 的最大面积在 APT 成像的轴向平面上小于 100 像素（324 mm 2 ）。另外 20 名患者被排除在外，因为他们的 APT 图像质量受到其他伪影的影响，包括运动伪影 ( n = 6)、由不完全脂肪抑制引起的重影伪影 ( n = 8)、运动伪影和重影伪影的组合不完全脂肪抑制（n= 5)，以及由于金属髋关节引起的图像失真 ( n = 1)。在排除的 20 名患者中，16 名 EEA 为 1 级，3 名 EEA 为 2 级，其余 EEA 为 3 级。因此，共有 32 名患者被纳入分析。

图 1：患者选择流程图。MR = 磁共振。

所有 32 名患者均使用聚丙烯取样器进行了剥脱性子宫内膜细胞学评估，以帮助确认 EEA 的诊断。32 名患者中有 31 名在 MR 成像前接受了此项评估。MR 成像前的平均天数为 19.4 天（范围 3-51 天）。一名患者在 MR 成像后 21 天接受了评估。患者的特征总结在表1中。

表 1 32 例 EEA 患者的特征

*数据为平均值，括号内为范围。

磁共振成像

使用配备双源并行射频子系统的临床全身 3.0-T MR 成像系统（Achieva 3.0T TX；Philips Healthcare，Best，荷兰）进行 MR 成像，用于通过双通道射频体线圈传输。一个 32 通道的躯干-心脏线圈用于并行成像。除了常规的 MR 成像（如 T1 加权成像、T2 加权成像、弥散加权成像和 DCE MR 成像）外，在 DCE MR 成像之前进行 APT 成像。

二维轴向 APT 成像通过使用持续时间为 0.5 秒（10 × 50 毫秒，正弦高斯形元件）的饱和脉冲 ( T sat ) 和对应于B 1均方根 ( B 1，有效值) 的 2.0 μT。APT 图像是通过放射科医师（在解读 EEA 的 MR 图像方面有 13-22 年的经验）在常规 MR 成像中选择的肿瘤似乎存在的单个切片获得的。该部分被选为在轴向T2加权成像和弥散加权成像中显示最大肿瘤面积的部分。为了获取 APT z 谱，在从 -6.0 到 +6.0 ppm 的角频率以 0.5 ppm 的步长以及远离共振频率（角频率）的一个偏移量的 25 个饱和频率偏移处重复成像, -1560.0 ppm) 用于信号归一化。B 0的变化使用具有相同空间分辨率的二维双回波梯度回波序列（回波时间变化，1.0毫秒）分别获取偏共振校正图，用于逐点校正ΔB 0。APT成像的其他MR成像参数和T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像和DCE MR成像的MR成像参数总结在表2中。参考扩散加权成像的信号强度 (SI) 生成 ADC 图，b值为 0、500 和 1000 sec/mm 2。

表 2磁共振成像参数详情

注：EPI = 回波平面成像，ETL = 回波序列长度，GRE = 梯度回波，SENSE = 灵敏度编码，SPAIR = 具有反转恢复的光谱衰减，3D = 三维，TSE = 涡轮自旋回波，2D = 二维.

对于 DCE MR 成像，以 2.0 mL/sec 的速率静脉注射基于体重 (0.1 mL/kg) 的一定体积的钆喷酸葡胺（Magnevist；Bayer Healthcare，Osaka，Japan），并立即用 20 mL 生理盐水冲洗使用自动注射器（Sonic Shot GX；Nemoto Kyorindo，Tokyo，Japan）以相同的注射速率。然后在给予造影剂之前和之后的四个时间点进行 DCE MR 成像。动态研究第一阶段的成像时间是通过使用测试注射方法测量腹主动脉分叉处的丸剂到达延迟来确定的。在动态研究之前，注射 0.5 mL 的钆喷酸葡胺测试剂量，并以上述注射速率用 20 mL 生理盐水冲洗。第二阶段设定在第一阶段后30秒。第三和第四阶段分别固定在造影剂给药后90秒和240秒。

组织病理学分析

来自 32 名患者的手术切除标本由一名对影像结果不知情的病理学家（YO，在 EEA 检查方面拥有 19 年经验）进行了病理学检查。参考FIGO分级系统的标准，每个EEA样本的侵略性被分为三组之一：1级，分化良好的EEA；2级，中度分化EEA；和 3 级，低分化 EEA 。32 例患者中，11 例 EEA 为 1 级，11 例 EEA 为 2 级，其余 10 例 EEA 为 3 级。

APT 成像和扩散加权成像/ADC 图的数据分析

我们使用软件 Image J（美国国立卫生研究院，巴尔的摩，马里兰州）通过使用定制的 APT 成像插件分析了 APT 成像数据。创建了一个插件来评估 z 光谱和磁化传递比不对称性（以下称为 MTR asym），该插件配备了B 0不均匀性的校正功能，通过在 z 光谱图像之间使用插值。详细的分析方法已有报道。

磁化传递比定义为 1 - S sat / S 0，其中S sat和S 0分别是在有和没有选择性饱和的情况下获得的 SI。分析方法如所述。为了减少传统磁化传递效应和大量水的直接饱和带来的不良贡献，我们对磁化传递比值相对于水频率进行了不对称分析。对于 APT 成像，水信号低场 3.5 ppm 处的不对称分析计算为 MTR 不对称（ 3.5 ppm）：

其中MTR' asym是传统磁化传递效应的固有不对称性，APTR 是APT 比率。因此，计算的 MTR不对称（3.5 ppm）值是明显的 APT SI，计算的 MTR不对称（3.5 ppm）图像可以定义为 APT 成像。在我们的研究中，APT SI 定义为 MTR不对称(3.5 ppm) × 100 (%)。

两名放射科医师（YT 和 NF，分别在解读 EEA 的 MR 图像方面拥有 16 年和 13 年的经验）独立审查了所有 MR 图像。他们对通过手术切除和穿刺活检获得的组织病理学数据视而不见。首先，他们在 T2 加权成像和 DCE MR 成像中发现了子宫内膜样病变。对于 32 名患者中的 2 名，仅参考了 T2 加权成像，因为 DCE MR 成像有造影剂的禁忌症。其次，每个读者在 APT 成像的源图像和 ADC 图上绘制了整个子宫内膜病变区域的多边形感兴趣区域，包括尽可能多的肿瘤，参考来自 T2 加权成像和 DCE MR 成像或 T2 的信息单独的加权成像。在 ADC 地图上，选择与 APT 成像相同水平的单个部分来测量 ADC，尽管 EEA 在多个部分中进行了描述。第三，他们记录了子宫内膜病变感兴趣区域的平均 APT SI 以及平均和最小 ADC。在我们的研究中，平均和最小 ADC 用于分析，因为这些值已被证明可以预测 EEA 的组织学分级。

ADC 使用市售工作站（Synapse PACS；Fujifilm Medical，Tokyo，Japan）计算。感兴趣区域的平均面积为 3065.0 mm 2（范围，327.2-11 713.8 mm 2）。两个读者的 APT SI 和 ADC 平均值用于最终分析。

统计分析

我们进行了 Shapiro-Wilk 检验来评估 APT SI 和 ADC 是否呈正态分布。然后，对于那些正态分布的，我们使用双向随机效应模型计算了组内相关系数，以描述基于以下标准的两个读者之间的 APT SI 和 ADC 测量值的相关性：小于 0.40 ，差的协议；0.40–0.59，公平协议；0.60–0.74，一致性好；且大于等于0.75，符合性极好。

计算 APT SI 与三个组织学分级之间以及 ADC 与三个分级之间的 Spearman 等级相关系数。通过使用单因素方差分析和 Tukey 诚实显着差异事后检验来比较三个等级之间的 APT SI 和 ADC。进行非参数接收器操作特征分析以研究每个成像参数的诊断性能。所有统计分析均使用软件（IBM SPSS Statistics，版本 18.0；IBM Japan，Tokyo，Japan）进行。P值小于 0.05 被认为表明 Shapiro-Wilk 检验、组内相关系数和 Spearman 等级相关系数的统计显着性。磷小于 0.0167 (α = .05/3) 的值被认为表明具有 Tukey 诚实显着差异事后检验的单向方差分析的统计显着性。

结果

两个读者之间的类内相关系数

平均 APT SI 以及平均和最小 ADC 均表现出如下正态分布：平均 APT SI，读者 1：P = .52；读者 2：P = .97；平均 ADC，阅读器 1：P = .11；读者 2：P = .65；最小 ADC，阅读器 1：P = .72；读者 2：P = .24）。

两位读者之间的组内相关系数如下：平均 APT SI，0.92（95% 置信区间 [CI]：0.85，0.96）；平均 ADC，0.84（95% CI：0.68，0.92）；和最小 ADC，分别为 0.74 (95% CI: 0.46, 0.87)。因此，平均 APT SI 和平均 ADC 表现出良好的观察者间一致性，而最小 ADC 表现出良好的观察者间一致性。

APT SI 与组织学分级之间以及 ADC 与组织学分级之间的等级相关性

平均 APT SI 与平均和最小 ADC 的 Spearman 相关系数如下： APT SI，0.55 ( P = .001)；平均 ADC，0.03 ( P = .84)；和最小 ADC，分别为 -0.30 ( P = .09)。平均 APT SI 与组织学分级之间以及平均和最小 ADC 与组织学分级之间的关系如图 2所示。

图 2a：图表显示了(a)平均 APT SI、(b)平均 ADC 和(c)三个组织学等级的最小 ADC 的单个数据点（圆圈）、平均值（横线）和标准偏差（垂直线）。单个点是两个读者计算的值的平均值。每个指标的平均值和标准偏差值的详细信息如表 3所示。* = 在P < .0167 (α = .05/3) 的统计显着差异通过使用 Tukey 诚实显着差异事后检验的单向方差分析。

图 2b：图表显示了(a)平均 APT SI、(b)平均 ADC 和(c)三个组织学等级的最小 ADC 的单个数据点（圆圈）、平均值（横线）和标准偏差（垂直线）。单个点是两个读者计算的值的平均值。每个指标的平均值和标准偏差值的详细信息如表 3所示。* = 在P < .0167 (α = .05/3) 的统计显着差异通过使用 Tukey 诚实显着差异事后检验的单向方差分析。

图 2c：图表显示(a)平均 APT SI、(b)平均 ADC 和(c)三个组织学等级的最小 ADC 的单个数据点（圆圈）、平均值（横线）和标准偏差（垂直线）。单个点是两个读者计算的值的平均值。每个指标的平均值和标准偏差值的详细信息如表 3所示。* = 在P < .0167 (α = .05/3) 的统计显着差异通过使用 Tukey 诚实显着差异事后检验的单向方差分析。

三个 EEA 等级之间的 APT SI 和 ADC 比较

3 年级的 APT SI 显着高于 1 年级（P = .01）。其他成对比较没有发现任何显着差异（P = .06–.51）。平均和最小 ADC 在 EEA 的三个等级之间没有显示出显着差异（P = .13–.51）（表 3）。图 2显示了平均 APT SI 以及由两个读取器平均的平均和最小 ADC 的各个数据点。

表 3 APT SI 和 ADC 的平均值和标准偏差以及三个组织学分级之间的成对比较

注：除非另有说明，数据为平均值±标准偏差。

* P值 < .0167 (α = .05/3) 被认为通过使用 Tukey 真实显着差异事后检验的单向方差分析表明统计显着性。

接收器操作特性分析

接受者操作特征分析显示平均 APT SI 曲线下面积和平均和最小 ADC 如下：1 级与 2 级和 3 级，0.81（95% CI：0.67，0.96），0.53（95% CI : 0.22, 0.73) 和 0.72 (95% CI: 0.10, 0.47)；1 级和 2 级与 3 级分别为 0.77 (95% CI: 0.60, 0.93)、0.57 (95% CI: 0.38, 0.77) 和 0.60 (95% CI: 0.19, 0.62)。受试者工作特征分析曲线如图3所示。

图 3a：曲线显示平均 APT SI 以及平均和最小 ADC，通过使用接收器操作特征分析（a）区分 1 级和 2 级和 3 级以及（b）区分 1 级和 2 级与 3 级。各指标的曲线和 95% CI 显示在结果部分。

图 3b：曲线显示了平均 APT SI 以及平均和最小 ADC，通过使用接收器操作特征分析（a）区分 1 级与 2 级和 3 级以及（b）区分 1 级和 2 级与 3 级。下方区域的详细信息各指标的曲线和 95% CI 显示在结果部分。

图4-6展示了具有代表性的图像。

图 4a：一名 71 岁 EEA 1 级女性的图像。（a）与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像和（b）EEA 的苏木精-伊红染色的显微图像（原始放大倍数，×200）。肿瘤在与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像上显示不均匀的 SI。两位读者获得的 EEA 平均 APT SI 为 1.7%。显微图像显示分化良好的 EEA 细胞增殖，排列在不规则的腺体和小管中。特征表示 1 级 EEA。其他影像（如T1加权成像、T2加权成像、对比增强T1加权成像、弥散加权成像[ b值，1000 sec/mm 2 ]和ADC图）显示在图 E2（在线）。

图 4b：一名 71 岁 EEA 1 级女性的图像。（a）与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像和（b）EEA 的苏木精-伊红染色的显微图像（原始放大倍数，×200）。肿瘤在与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像上显示不均匀的 SI。两位读者获得的 EEA 平均 APT SI 为 1.7%。显微图像显示分化良好的 EEA 细胞增殖，排列在不规则的腺体和小管中。特征表示 1 级 EEA。其他影像（如T1加权成像、T2加权成像、对比增强T1加权成像、弥散加权成像[ b值，1000 sec/mm 2 ]和ADC图）显示在图 E2（在线）。

图 5a：一名患有 2 级 EEA 的 55 岁女性的图像。（a）与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像和（b） EEA 的苏木精-伊红染色的显微图像（原始放大倍数，×200）。肿瘤在与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像上显示不均匀的 SI。两位读者获得的 EEA 平均 APT SI 为 3.3%。显微图像显示中度分化的 EEA 细胞增殖，具有局灶性粘液分化融合腺体和实心图案。特征表示 2 级 EEA。其他影像（如T1加权成像、T2加权成像、对比增强T1加权成像、弥散加权成像[ b值，1000 sec/mm 2] 和 ADC 图）如图 E3（在线）所示。

图 5b：一名患有 2 级 EEA 的 55 岁女性的图像。（a）与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像和（b） EEA 的苏木精-伊红染色的显微图像（原始放大倍数，×200）。肿瘤在与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像上显示不均匀的 SI。两位读者获得的 EEA 平均 APT SI 为 3.3%。显微图像显示中度分化的 EEA 细胞增殖，具有局灶性粘液分化融合腺体和实心图案。特征表示 2 级 EEA。其他影像（如T1加权成像、T2加权成像、对比增强T1加权成像、弥散加权成像[ b值，1000 sec/mm 2] 和 ADC 图）如图 E3（在线）所示。

图 6a：一名患有 3 级 EEA 的 50 岁女性的图像。（a）与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像和（b） EEA 的苏木精-伊红染色的显微图像（原始放大倍数，×200）。肿瘤在与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像上显示不均匀的 SI。两位读者获得的 EEA 平均 APT SI 为 3.7%。显微图像显示中度至低分化 EEA 细胞的增殖，以实心和腺体模式排列。特征表示 3 级 EEA。其他影像（如T1加权成像、T2加权成像、对比增强T1加权成像、弥散加权成像[ b值，1000 sec/mm 2] 和 ADC 图）如图 E4所示（在线）。

图 6b：一名患有 3 级 EEA 的 50 岁女性的图像。（a）与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像和（b） EEA 的苏木精-伊红染色的显微图像（原始放大倍数，×200）。肿瘤在与脂肪抑制质子密度加权成像融合的 EEA 的 APT 图像上显示不均匀的 SI。两位读者获得的 EEA 平均 APT SI 为 3.7%。显微图像显示中度至低分化 EEA 细胞的增殖，以实心和腺体模式排列。特征表示 3 级 EEA。其他影像（如T1加权成像、T2加权成像、对比增强T1加权成像、弥散加权成像[ b值，1000 sec/mm 2] 和 ADC 图）如图 E4所示（在线）。

讨论

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知识进步

■ 子宫内膜样子宫内膜腺癌 (EEA) 的酰胺质子转移 (APT) 信号强度 (SI) 与肿瘤侵袭性呈正相关。
■ EEA 3 级的APT SI 高于EEA 1 级。
■ 区分1 级与2 级和3 级的曲线下面积为0.81，区分1 级和2 级与3 级的曲线下面积为0.77。

对患者护理的意义

■ APT 成像可以识别具有侵袭性 EEA 的患者，并且可以作为预测因子来促进治疗计划的选择。

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