检查点使细胞分子摄入的精确度

admin

新的研究发现，细胞摄取物质的方式比以前想象的要精确得多，这为几种疾病的潜在治疗打开了大门。

3 月 28 日在Nature Structural and Molecular Biology上发表的“为货物内化启动 AP2 网格蛋白适配器的内吞检查点的结构基础”揭示了内吞作用——外部分子的摄入。





人体内的每个细胞都依赖内吞作用来生存。然而，细胞如何为这个摄入过程收集外部货物还没有得到很好的理解。


为了准确地观察细胞膜上发生的情况，博士生 Edward Partlow 和分子医学系助理教授 Gunther Hollopeter 与北卡罗来纳大学医学院的 Kevin Cannon 和 Richard Baker 合作，他们专门研究低温电子显微镜（cryo-EM），一种使用电子在分子尺度上捕捉事物图像的技术。


此前，Hollopeter 小组揭示了一种内吞作用的分子机制：一种称为 muniscin 的蛋白质与另一种称为 AP2 的蛋白质结合，然后充当另一种蛋白质的开关，然后指定货物将被内化的位置。打开后，AP2 被吸入称为囊泡的气泡状隔间，并将货物带入细胞。


然而，Partlow 和 Hollopeter 意识到他们的假设是不完整的。Muniscins 不跟随 AP2 进入囊泡。“这意味着 AP2 必须以某种方式在没有 muniscin 的情况下保持‘开启’，”Partlow 说。此外，他最初的生化实验表明，与 muniscin 结合的 AP2 实际上并未处于“开启”状态。“此时，我们只知道 AP2 处于某种新状态，”Partlow 说，“但不知道那个状态是什么。


”他们使用冷冻电镜发现的结果让他们所有人都感到惊讶：Municins 在 AP2 中诱导了一种前所未有的状态——介于关闭和开启之间的状态——一种“启动”状态。当 Partlow 向系统添加货物时，AP2 放弃了 muniscin 并采用了完全“开启”状态。“这种新的 AP2 启动状态似乎充当了检查点，以确保仅允许货物结合的复合物进入囊泡，”Hollopeter 说。


Partlow 使用了人们来剧院看演出的类比。“muniscin 就像剧院工作人员，检查顾客或 AP2 是否有‘票’——即货物，”他说。“muniscin 绑定没有票的 AP2，阻止 AP2 进入‘剧院’或囊泡，但一旦 AP2 拿到票，它就可以进入。


”一旦货物与 AP2 结合，粘连蛋白就会分离并准备重新开始，招募新的 AP2 蛋白为新的细胞外货物做准备。


这一发现颠覆了一个长期存在的假设，即细胞只调节胞吐作用，即内部货物的释放，但内吞作用在僵尸般的自动驾驶仪上运行。“引发 AP2 的发现令人兴奋，因为这意味着内吞作用也有控制杆，”Hollopeter 说。这些杠杆帮助细胞确保高优先级货物快速有效地内化。


研究人员希望深入研究在细胞中引发的后果，以及其他蛋白质如何与引发的 AP2 相互作用。随着他们继续这项基础工作，它可能会导致针对内吞作用被劫持的疾病的新疗法，包括癌症、高胆固醇和病毒性疾病。


“我们希望这个新发现的检查点可以用于治疗这些疾病，”Partlow 说。