细胞如何控制它们的边界

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细菌、真菌和酵母非常擅长排泄弱酸等有用物质。他们这样做的一种方法是通过分子在细胞膜上的被动扩散。同时，细胞需要防止大量小分子的泄漏。例如，由于非常坚固且相对不透水的膜系统，酵母细胞可以生活在恶劣的环境中。格罗宁根大学的生物化学家研究了膜的组成如何影响被动扩散和细胞膜的坚固性。他们的结果发表在《自然通讯》上3 月 25 日，可以帮助生物技术行业优化有用分子的微生物生产并帮助药物设计。

溶质的渗透性是其亲脂性的函数。

实验分析概述。使用由 DOPC 与缓冲液（灰色）混合或用 52.5 mM KCl（青色）、50 mM 甲酸钠（红色）、50 mM L-乳酸钠（蓝色）或120 mM 甘油（橙色），20 °C。B 渗透过程的示意图，

x(t)，

通过具有示例自由能分布的脂质膜，

ΔG(x)

（脂质尾部，灰色；甘油部分，紫色；磷酸盐部分，赭色；和胆碱部分，蓝色；水分子未显示）。C 从渗透通过 DOPC 脂质膜的不同疏水性水平（I 最亲水，IX 最疏水）的溶质模拟中选择的自由能曲线，作为从双层中心沿膜的距离的函数。仅显示了整个对称渗透剖面的一半。D 沿渗透路径的渗透溶质的溶剂可及性曲线。溶质甚至在膜尾部区域（x < 1.0 nm）深处与溶剂分子相互作用。DOPC 膜的 E-G 渗透系数来自 20 °C 下的实验（E，G）和模拟（F，G）相对于辛醇/水的对数（log

P

OW

) 和溶质的膜/水分配系数 (log

P

MW

)。

在模拟中使用疏水水平 I (log

P

OW

 = -2.14) 至 IX (log

P

OW

 = 1.1) 的溶质。

Log

P是 log

10

（分配系数），其中P是指分子在两种不混溶溶剂的疏水相和亲水相之间的平衡分布。弱酸和甘油（E、G）的实验日志POW值取自

PubChem数据库。

模拟的 log

P

OW

值（F，G）取自 work25；日志P

MW

值 (F) 从本模拟中获得。分配系数与各相之间的自由能差有关。在P

MW

的情况下，这是膜中心和溶剂相之间的差异。

自由能的值显示在（C）中。

边境管制对小区很重要。它们的膜将内部和外部环境分开，这是完全不同的。为了吸收有用的化合物（例如营养物质）或排泄废物，细胞可以使用选择性运输系统。然而，一些跨膜运输是通过被动扩散发生的。这是一个非选择性过程，它会让一些分子进出，例如，取决于它们的大小和疏水性。主动转运蛋白已被广泛研究；然而，我们对通过膜的被动扩散的了解仍然非常不完整。

合成囊泡

这是生物技术行业的一个问题，它使用细胞作为工厂来生产无数有用的物质，并且需要这些工人细胞在恶劣的条件下生存，例如在高酒精或弱酸浓度的环境中。格罗宁根大学生物化学教授 Bert Poolman 与一家对在细菌中生产乳酸感兴趣的生物技术公司接洽。他们想更多地了解被动扩散。这与 Poolman 正在进行的另一个项目非常吻合。“我们对这些被动运输过程非常感兴趣，因为我们参与了一个构建合成细胞的项目，”Poolman 说。“如果你可以使用被动扩散代替主动运输系统。
因此，他将这两个问题结合在一个研究项目中。“我们开始系统研究导致酵母膜和细菌膜渗透性差异的原因，”Poolman 说。他的团队创造了由三到四种不同脂质组成的合成囊泡。将麦角甾醇或胆固醇添加到膜中以影响它们的流动性和刚性。使用该系统测试了一系列小分子，这些实验的结果指导了通过膜扩散的分子动力学模拟。由 Siewert-Jan Marrink 教授监督的计算机模拟研究提供了对扩散分子机制的更深入了解。

调整

结果证明，脂质的脂肪酸尾部对决定膜的性质最重要，而亲水性头部基团对渗透性的影响很小。尾巴的长度也很重要。“而且没有双碳键的饱和尾巴比不饱和的更硬。疏水相互作用导致这些尾巴紧密堆积，导致凝胶相不易渗透，”Poolman 解释说。甾醇增加流动性，但在使用麦角甾醇的酵母的情况下，渗透性仍然很低。“因此，通过调整脂肪酸的饱和度以及膜中甾醇的类型和数量，我们可以改变酵母和细菌细胞质膜的渗透性。

”因此，Poolman 和他的同事定义了许多变量，这些变量会改变不同类别化合物的膜渗透性。使用酵母或细菌作为细胞工厂的公司可以使用此信息。“然而，我们的结果不能直接应用于这些细胞，”Poolman 说。“真正的细胞膜含有数百种不同的脂质，其成分在膜的不同位置可能会有所不同。此外，这些细胞膜含有各种蛋白质。如果你改变了，例如，膜的脂质成分，很多可能会出错，膜蛋白的功能可能会受到影响。”

药物设计

对影响渗透性的物理过程的深入了解可以帮助公司理解为什么某些细胞比其他细胞更适合特定过程。“调整菌株的常用方法是定向进化。我们的结果将帮助公司更好地了解这些优化的结果并指导他们的细胞工程工作。”另一个应用是设计在细胞内起作用的药物。“制药公司根据大小或极性等参数，使用一组经验确定的规则来优化药物在细胞内的作用。我们的研究强调了靶细胞膜组成的重要性，这有助于药物设计。”