在小鼠中，锌可改善骨髓移植后关键免疫器官的再生和免...

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在小鼠中，锌可改善骨髓移植后关键免疫器官的再生和免疫细胞的恢复

锌的免疫增强特性已经确立，但我们仍在解开它的工作原理。在 3 月下旬发表在《血液》科学杂志上的一项新研究中，弗雷德哈钦森癌症研究中心的科学家们揭示了这种矿物质支持免疫力的两种不同方式。使用小鼠，研究小组发现锌是一种特殊类型免疫细胞发育所必需的，并促使重要的免疫器官在受损后再生。

该研究还表明，一种模拟锌在该器官中的作用的实验性化合物比天然矿物质更能促进免疫恢复，并且可能对接受造血干细胞移植以治疗晚期白血病或其他严重血液的人具有治疗潜力疾病。

“这项研究增加了我们对锌在免疫系统中实际作用的了解，”与 Dudakov 实验室研究助理 Lorenzo Iovino 博士一起领导这项工作的 Hutch 免疫学家 Jarrod Dudakov 博士说。

使用实验化合物，“我们可以重复我们可以用锌补充剂做的所有事情，但我们可以消除最大的障碍之一，这是你需要预先补充的非常长的时间，”杜达科夫说。

研究人员警告说，虽然他们的工作揭示了为什么锌对免疫力如此重要，但开始大量服用这种矿物质并不是绿灯。

“我们并不是说锌是灵丹妙药，”Iovino 说。“由于中毒和积聚可能会引起严重反应。我们不建议随意服用锌。”

他和 Dudakov 正在进一步探索在急性免疫损伤后重现锌的免疫增强作用的化合物的临床潜力，并研究此类治疗是否也有助于抑制伴随衰老的慢性免疫衰退。

锌支持免疫系统

将锌与最佳免疫功能联系起来的历史由来已久。例如，众所周知，锌水平过低的人几乎没有抗感染的 T 细胞，而 T 细胞发育的器官胸腺几乎不存在，Iovino 说。当缺锌的人获得额外的锌时，他们的胸腺会生长并开始排出这些免疫细胞。

当化疗和放疗无法治愈患者的血癌时，他们会接受造血干细胞移植（也称为骨髓移植）以接受新的健康造血干细胞，这些干细胞将取代他们的癌细胞并变成抗感染的白细胞血细胞，携氧红细胞和伤口愈合血小板。在输注造血干细胞之前，患者接受的治疗会清除自己的骨髓并杀死剩余的癌细胞。但这些治疗以及移植本身可能会导致副作用，从而增加低锌水平的风险。这些可能包括腹泻和炎症，但也包括使用抗炎类固醇。此外，Iovino 说，随着年龄的增长，我们吸收的锌越来越少，许多血癌患者已经超过 60 岁。

“我开始想，也许这个[造血干细胞移植患者]人群面临[低锌]的风险，”他说。“有很多关于衰老和锌缺乏的数据，但没有关于锌补充剂和锌在免疫系统急性损伤环境中的作用的数据。”

Iovino 对接受自体干细胞移植（他们接受自己的血液干细胞）治疗血癌多发性骨髓瘤的患者进行的一项初步研究表明，锌可以促进免疫恢复。

但它没有解释原因。为了解决这个问题，Iovino 与 Dudakov 合作。

胸腺再生和免疫功能

Dudakov 是胸腺方面的世界专家，尤其是胸腺受伤后用于再生的过程。

尽管胸腺是我们抵御感染的核心，但它非常脆弱。许多压力源，包括化学疗法和感染本身，都会导致其萎缩，其 T 细胞产量急剧下降。

但胸腺也有弹性。急性损伤后，它会启动帮助其再生、再生并再次开始产生新 T 细胞的过程。为了有朝一日开发出利用这些自然过程的疗法，杜达科夫和他的团队概述了支配它们的分子途径和细胞类型。这种治疗可以提高疫苗的效力，并在化疗、造血干细胞移植和辐射暴露等应激源后加速胸腺再生。

在经历了破坏性的移植前化疗方案后，胸腺可能需要数月甚至数年才能恢复到以前的 T 细胞生产水平。这使得患者免疫缺陷，即使他们的癌症已经被克服，也容易受到危及生命的感染。Iovino 的临床工作暗示锌可能是在破坏性事件后胸腺恢复的关键因素。

锌对 T 细胞发育和胸腺再生至关重要

与人类一样，Iovino 和 Dudakov 发现，即使在短短三周的无锌饮食后，缺乏锌的小鼠的胸腺也会收缩并产生显着减少的成熟 T 细胞。Iovino 能够证明，没有锌，T 细胞就不能完全成熟。

他还发现，在小鼠接受免疫破坏治疗后，锌缺乏会减缓 T 细胞数量的恢复，类似于给予即将接受造血干细胞移植的患者的治疗。在对小鼠进行全身照射后，科学家们发现缺锌小鼠的 T 细胞数量上升得更慢。他们还发现帮助 T 细胞生长的支持性细胞更少。

相反，额外的锌会加速免疫恢复。在放射治疗前三周接受额外锌的小鼠的 T 细胞数量比在饮食中接受标准量锌的小鼠反弹得更好。Iovino 在小鼠接受捐赠的干细胞的造血干细胞移植模型中看到了类似的效果。

“因此，我们得到了一致的结果，即胸腺更好地重建，外周血中 T 细胞也更好地重建 [在补锌后]，”Iovino 说。“但机制还不存在。”

Dudakov 和他实验室的其他人之前的工作表明，胸腺中的一组特殊细胞会释放因子，推动 T 细胞支持细胞修复和再生。

Iovino 首先研究了锌是否直接刺激这些细胞生长，但没有发现任何效果。然后他研究了锌是否可以通过释放一种叫做 BMP4 的修复因子来影响再生过程。

他发现，在接受放射治疗后，缺锌小鼠胸腺中的 BMP4 水平低于那些接受标准饮食的小鼠。但是，在放射治疗前几周接受了额外锌的小鼠的胸腺中 BMP4 水平甚至更高。这些发现表明锌与 BMP4 依赖性再生途径有关。但是怎么做？

“那时，我们正在扯掉我们的头发，因为锌与大约 300 种蛋白质相互作用，而且可能更多是间接的，”杜达科夫说。

十几个分子将锌导入细胞，而另外 10 个则将其排出——但 Iovino 能够将它们排除在外。Dudakov 之前的工作揭示了胸腺中的哪些细胞产生 BMP4。研究人员想知道：改变这些细胞中锌的细胞内水平是否会增加 BMP4？答案是否定的。

相反，Iovino 发现细胞外的锌水平在胸腺损伤后增加，这表明 BMP4 释放细胞周围锌水平的变化似乎是关键。T 细胞在发育过程中会积累锌，但在发生破坏性事件（例如辐射爆发）后会释放锌，从而杀死它们。当 BMP4 释放细胞感觉到外部锌水平发生变化时，锌的大量涌入会激活更新途径，这意味着 T 细胞大规模死亡。

细胞使用一种叫做 GPR39 的分子来感知外部锌的变化。Iovino 发现 BMPR 释放细胞中的 GPR39 水平在辐射损伤后增加。然后，他能够使用一种实验化合物来促进 BMP4 的释放和胸腺再生，该化合物通过刺激 GPR39 来模拟锌外部水平的上升。

“我们认为正在发生的事情是，当你补充锌时，它会在 [发育中的 T 细胞] 中积累。它被储存起来，储存起来，然后损伤来了，锌被释放出来，”杜达科夫说。“现在你的锌含量比平时多，它可以促进这种再生途径。但是[使用实验化合物]我们可以直接针对该受体，基本上无需任何预处理即可获得相同的效果。”

前往诊所

科学家们说，在将他们的发现转化为治疗策略之前，还有很多东西需要学习。

移植患者已经接受了矿物质补充剂，因此如果要在他们的治疗方案中加入额外的锌，重要的是要确保接受它的任何人都真正缺锌。Iovino 认为许多患者可能是，但目前还没有一个好的测试来评估这一点。他目前正在开发一种，它将首先用于帮助研究人员确定患者的锌状态是否与造血干细胞移植后的免疫恢复相关。

Dudakov 很高兴能够将 GPR39 刺激化合物作为治疗方法，以改善移植前辐射等急性损伤后的胸腺恢复。该团队目前正在筛选类似的化合物，以寻找任何可能更有效的化合物。证据还表明，胸腺损伤可能在移植物抗宿主病中发挥作用，这是一种有时使人衰弱甚至致命的移植并发症，其中移植的供体免疫细胞攻击患者的健康组织。Dudakov 希望有助于治愈胸腺的治疗也有助于缓解这种情况，这可能会影响多达 70% 的接受捐赠干细胞的患者。

他和 Iovino 也在努力确定这些化合物是否有助于其他环境中的胸腺再生。不幸的是，随着年龄的增长，我们的胸腺也会慢慢收缩并减少其 T 细胞输出。Dudakov 和 Iovino 还想知道这种慢性退化是否可以通过促进器官的再生过程来减缓。（杜达科夫认为，摄入额外的锌不太可能防止长期的胸腺衰退，因为这种衰退不是由单一的破坏性事件引起的，它也会使细胞外锌水平升高。）

“我对[激活 GPR39] 作为一种潜在的治疗策略感到非常兴奋。它真的非常非常有效，”Dudakov 说。