钆的锰基替代å“:对比增强 MR è¡€ç®¡é€ å½±ã€æŽ’泄ã€è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å’Œä»£è°¢ç›®çš„
比较锰基ç£å…±æŒ¯ (MR) æˆåƒé€ 影剂锰-N-å¡å•¶ç”²åŸº-Nã€N 'ã€N'-åå¼-1,2-环己二胺三乙酸酯 (Mn-PyC3A) 与钆喷酸葡胺 (Gd)产生的血管内对比度增强-DTPA) 并评估 Mn-PyC3A 的排泄ã€è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å’Œä»£è°¢ã€‚
æ料和方法
使用 Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA在狒狒( Papio anubisï¼›n = 4)ä¸è¿›è¡Œå¯¹æ¯”æ料增强的 MR è¡€ç®¡é€ å½±ã€‚åœ¨ Mn-PyC3A 注射åŽè¿›è¡Œ 60 分钟的动æ€æˆåƒä»¥ç›‘测分布和消除。通过使用电感耦åˆç‰ç¦»å体质谱法进行连ç»è¡€æ¶²é‡‡æ ·ä»¥é‡åŒ–é”°å’Œé’†è¡€æµ†æ¸…é™¤çŽ‡ï¼Œå¹¶é€šè¿‡ä½¿ç”¨é«˜æ•ˆæ¶²ç›¸è‰²è°±æ³•è¡¨å¾ Mn-PyC3A 代谢。在 Mn-PyC3A 或 Gd-DTPA æ³¨å°„åŽ 9 秒,通过测é‡å¯¹æ¯”噪声比 (CNR) 与肌肉的对比æ¥é‡åŒ–腹主动脉和头臂动脉的血管内对比增强。血浆è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦é‡‡ç”¨åŒæŒ‡æ•°å‡½æ•°å»ºæ¨¡ï¼Œæ•°æ®ä¸Žé…对t检验进行比较。
结果
Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 的主动脉与肌肉 CNR(平å‡å€¼ ± æ ‡å‡†å·®ï¼‰åˆ†åˆ«ä¸º 476 ± 77 å’Œ 538 ± 120(P = .11)。头臂动脉与肌肉 CNR 分别为 524 ± 55 å’Œ 518 ± 140 ( P = .95)。Mn-PyC3A 通过肾è„å’Œè‚胆排泄消除,具有与 Gd-DTPA 相似的è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦ï¼ˆ0 å’Œ 30 分钟之间的曲线下é¢ç§¯ï¼Œåˆ†åˆ«ä¸º 20.2 ± 3.1 å’Œ 17.0 ± 2.4ï¼›P = .23)。高效液相色谱法没有å‘现 Mn-PyC3A 生物转化的è¯æ®ã€‚
结论
Mn-PyC3A 能够实现对比增强 MR è¡€ç®¡é€ å½±ï¼Œå…¶å¯¹æ¯”å¢žå¼ºä¸ŽåŸºäºŽé’†çš„è¯ç‰©ç›¸å½“,并且å¯ä»¥å…‹æœå¯¹é’†ç›¸å…³æ¯’性和ä¿ç•™çš„担忧。
介ç»
é’†é€ å½±å‰‚ (GBCA) å¯åœ¨ç£å…±æŒ¯ (MR) 图åƒä¸Šæä¾›é˜³æ€§é€ å½±å‰‚å¢žå¼ºï¼Œä»¥å¸®åŠ©è¯Šæ–在éžå¢žå¼ºå›¾åƒä¸Šå¯èƒ½ä¼šé—æ¼çš„ç»„ç»‡å’Œè¡€ç®¡å¼‚å¸¸ã€‚å› æ¤ï¼ŒGBCA 是现代放射治疗的一个组æˆéƒ¨åˆ†ã€‚在过去的åå¹´ä¸ï¼Œå…³äºŽä½¿ç”¨ GBCA çš„å®‰å…¨é—®é¢˜æœ‰æ‰€å¢žåŠ ã€‚2007 年,在肾功能å—æŸçš„患者ä¸è§‚察到 GBCA 增强 MR æˆåƒä¸Žè‚¾æºæ€§ç³»ç»Ÿæ€§çº¤ç»´åŒ–之间å˜åœ¨å…³è” 。美国食å“å’Œè¯ç‰©ç®¡ç†å±€ (FDA) 对肾å°çƒæ»¤è¿‡çŽ‡ä½ŽäºŽ 30 mL/min/1.73 m 2的患者å‘布了八ç§å¸‚å”® GBCA ä¸çš„三ç§çš„ç¦å¿Œç—‡ï¼Œç›®å‰ç¾Žå›½æ”¾å°„å¦ä¼šæŒ‡å—建议ä¸è¦ä½¿ç”¨ä»»ä½•GBCA 用于肾å°çƒæ»¤è¿‡çŽ‡ä½ŽäºŽ 40 mL/min/1.73 m 2 的患者。肾功能ä¸å…¨çš„患者也å¯èƒ½å—åˆ°ç¢˜é€ å½±å‰‚çš„ä¸åˆ©å½±å“,在æŸäº›æƒ…况下需è¦è¡€æ¶²é€æž ã€‚å› æ¤ï¼Œæ‚£æœ‰æ™šæœŸæ…¢æ€§è‚¾ç—…或急性肾æŸä¼¤çš„æ‚£è€…é€šå¸¸æ— æ³•è¿›è¡Œæœ‰ä»·å€¼çš„å¯¹æ¯”å¢žå¼ºæ£€æŸ¥ã€‚
在过去的 3 å¹´ä¸ï¼Œè‚¾åŠŸèƒ½æ£å¸¸çš„患者出现了 GBCA 相关的安全问题。从 2014 年开始的一系列报告è¯å®žï¼Œåœ¨æŽ¥å—é€ å½±å‰‚å¢žå¼ºæ£€æŸ¥çš„æ‚£è€…ä¸ï¼Œé’†é•¿æœŸæ»žç•™åœ¨ä¸æž¢ç¥žç»ç³»ç»Ÿ (CNS) 和皮肤ä¸ã€‚æ¤å¤–,2016 å¹´ï¼Œåœ¨æŽ¥å— GBCA 治疗的肾功能æ£å¸¸çš„患者ä¸æŠ¥å‘Šäº† 4 例肾æºæ€§ç³»ç»Ÿæ€§çº¤ç»´åŒ–。钆ä¿ç•™åœ¨ä¸æž¢ç¥žç»ç³»ç»Ÿä¸çš„å½±å“ä»ä¸æ¸…楚。欧洲è¯å“管ç†å±€æœ€è¿‘建议暂åœå››ç§ GBCA 的上市许å¯ï¼Œä»¥å“应ä¸æž¢ç¥žç»ç³»ç»Ÿä¸é’†ç§¯ç´¯çš„å‘现(20)。FDA 最近å‘布了一份声明,é‡ç”³æ²¡æœ‰è¯æ®è¡¨æ˜Žé’†åœ¨ CNS ä¸ç§¯ç´¯ä¼šäº§ç”Ÿæ¯’性,但也敦促在进行 GBCA 增强检查时继ç»ä¿æŒè°¨æ…Žå’Œå…‹åˆ¶ã€‚
人们认为,ä¸æž¢ç¥žç»ç³»ç»Ÿä¸çš„肾æºæ€§ç³»ç»Ÿæ€§çº¤ç»´åŒ–和钆积累是 GBCA 释放钆的结果。暴露于线性 GBCA åŽï¼Œè‚¾æºæ€§ç³»ç»Ÿæ€§çº¤ç»´åŒ–å‘生率和 CNS 积累更大,线性 GBCA 通常对钆释放的抵抗力低于大环 GBCAã€‚æ ¹æ® FDA 指å—对肾å°çƒæ»¤è¿‡çŽ‡ä½ŽäºŽ 30 mL/min/1.73 m 2的患者ç¦ç”¨çš„ä¸‰ç§ GBCA å‡å±žäºŽçº¿æ€§ç±»è¯ç‰©ï¼Œæ¬§æ´²æœ€è¿‘å»ºè®®é€€å‡ºå¸‚åœºçš„å››ç§ GBCAè¯å“管ç†å±€ã€‚é”°åŸºé€ å½±å‰‚é”°-N-å¡å•¶ç”²åŸº-N , N ', N'-trans-1,2-cyclohexenediaminetriacetate (Mn-PyC3A) 在 2015 年被报é“为 GBCA çš„æ›¿ä»£å“ ã€‚PyC3A 是一ç§å…齿螯åˆå‰‚,它被åˆç†åœ°è®¾è®¡ä¸ºä»¥ä¸€ç§åŒæ—¶æ供高弛豫性并在很大程度上抵抗锰离解的方å¼æ¥ç»œåˆé”°ã€‚PyC3A 螯åˆå‰‚æºè‡ªé«˜åº¦åˆšæ€§çš„åå¼-1,2-环己二胺骨架,æ®ä¿¡è¯¥éª¨æž¶å¼ºçƒˆä¸åˆ©äºŽå¯¼è‡´é”°é‡Šæ”¾çš„分å过渡æ€ã€‚例如,当å—到过é‡é”Œç¦»å (Zn 2+ )çš„å½±å“时,Mn-PyC3A 对金属离å释放的惰性是钆喷酸葡胺 (Gd-DTPA) çš„ 20 å€ã€‚PyC3A 稳定地螯åˆé”°ç¦»å (Mn 2+ ) 但留下一个å¯ç”¨äºŽæ°´ä¸Ž Mn 2+结åˆçš„ä½ç‚¹ç¦»å,这导致弛豫性与 GBCA 相当(Mn-PyC3A çš„R1 为 3.8 mmol · L -1 · sec -1 ,而钆酸葡甲胺 (Gd-DOTA)çš„ R1 为 3.6 mmol · L -1 · sec -1血浆ä¸çš„ Gd-DTPA 为4.1 mmol·L -1 ·sec -1,37 °C,1.5 T )。Mn-PyC3A 还具有促进部分è‚胆清除的芳香å¡å•¶çŽ¯ï¼Œè¿™ä¸€ç‰¹å¾å¯èƒ½å¯¹è‚¾åŠŸèƒ½å—æŸçš„患者很é‡è¦ã€‚å°é¼ 的对比增强 MR æˆåƒæ˜¾ç¤ºï¼Œåœ¨æ³¨å°„åŽ 24 å°æ—¶æµ‹é‡æ—¶ï¼Œè¡€æ¶²æ¸…除速度快,肾和è‚胆混åˆæ¶ˆé™¤ï¼Œæ³¨å°„的锰完全排泄。
åœ¨æˆ‘ä»¬çš„ç ”ç©¶ä¸ï¼Œä¸ºäº†éªŒè¯ Mn-PyC3A å¯ä»¥ä½œä¸º GBCA çš„å¯è¡Œæ›¿ä»£å“çš„å‡è®¾ï¼Œä½¿ç”¨ 3.0-T 临床æˆåƒä»ªåœ¨éžäººçµé•¿ç±»åŠ¨ç‰©ä¸è¿›è¡Œäº† Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA çš„ MR è¡€ç®¡é€ å½±ã€‚æˆ‘ä»¬ç ”ç©¶çš„ç›®çš„æ˜¯æ¯”è¾ƒé”°åŸº MR æˆåƒé€ 影剂 Mn-PyC3A 与 Gd-DTPA 产生的血管内对比增强效果,并评估 Mn-PyC3A 的排泄ã€è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å’Œä»£è°¢ã€‚
æ料和方法
EMG å’Œ PC 是 Reveal Pharmaceuticals çš„è”åˆåˆ›å§‹äººï¼ˆè¯¥å…¬å¸æ‹¥æœ‰æ¶µç›– Mn-PyC3A 的专利许å¯å议),并æŒæœ‰è¯¥å…¬å¸è¶…过 5% çš„è‚¡æƒã€‚作者控制了æ交出版的数æ®å’Œä¿¡æ¯ã€‚所有实验å‡æŒ‰ç…§ç¾Žå›½å›½ç«‹å«ç”Ÿç ”究院实验动物护ç†å’Œä½¿ç”¨æŒ‡å—第 8 版进行,并得到马è¨è¯¸å¡žå·žæ€»åŒ»é™¢æœºæž„动物护ç†å’Œä½¿ç”¨å§”员会的批准。Na(Mn-PyC3A) çš„åˆæˆæ˜¯é€šè¿‡ä½¿ç”¨å…ˆå‰æŠ¥é“çš„æ–¹æ¡ˆåˆ¶å¤‡çš„ã€‚ä½¿ç”¨æ— èŒæ°´å°† Gd-DTPA (Bayer, Whippany, NJ) 稀释至 0.25 M。
实验方案
æˆ‘ä»¬çš„ç ”ç©¶ä¸åŒ…括了两åªé›Œæ€§ç‹’狒(Papio anubis;体é‡åˆ†åˆ«ä¸º 14.2 公斤和 17.4 公斤)(n= 2)。æ¯åªåŠ¨ç‰©åˆ†åˆ«åœ¨ä¸¤å¤©å†…接å—两次æˆåƒï¼ˆæ¯ç§åŒ–åˆç‰©æ€»å…±æ³¨å°„å››æ¬¡ï¼‰ã€‚åŠ¨ç‰©åœ¨ç ”ç©¶å‰ç¦é£Ÿ 12 å°æ—¶ã€‚用肌肉注射氯胺酮 (10 mg/kg) 和甲苯噻嗪 (0.4 mg/kg) 诱导麻醉,并用 1%–1.5% 异氟醚维æŒéº»é†‰ã€‚在æˆåƒå‰ç»™äºˆä¸€å‰‚肌肉注射育碧 (0.11 mg/kg) 以逆转氯胺酮和甲苯噻嗪的影å“。åŒä¾§å¤§éšé™è„‰æ’ç®¡åˆ†åˆ«ç”¨äºŽé€ å½±å‰‚è¾“é€å’ŒæŠ½è¡€ï¼Œå¹¶å°†åŠ¨ç‰©è½¬ç§»åˆ°ä¸ºæˆåƒç ”究定制的摇篮ä¸ã€‚é€ å½±å‰‚çš„é…制浓度为 0.25 M。在注射 Mn-PyC3A åŽçš„ 60 分钟和注射 Gd-DTPA åŽçš„ 30 åˆ†é’Ÿå†…ï¼Œåœ¨æ³¨å°„é€ å½±å‰‚ä¹‹å‰ã€æœŸé—´å’Œä¹‹åŽå¯¹åŠ¨ç‰©è¿›è¡Œæˆåƒã€‚呼气末二氧化碳ã€æ°§é¥±å’Œåº¦ã€åœ¨æˆåƒè¿‡ç¨‹ä¸è¿žç»ç›‘测心率和呼å¸çŽ‡ã€‚在整个æˆåƒå®žéªŒè¿‡ç¨‹ä¸è¿›è¡Œäº†è¿žç»æŠ½è¡€ï¼Œå¹¶æ”¶é›†äº†æˆåƒç ”究åŽï¼ˆæ³¨å°„ Mn-PyC3A åŽ > 100 分钟)åŽé€šè¿‡çš„ç¬¬ä¸€æ¬¡å°¿æ¶²æ ·æœ¬è¿›è¡Œåˆ†æžã€‚
MR æˆåƒåè®®
使用 3.0-T 临床全身 MR æˆåƒä»ªï¼ˆSiemens Biograph mMRï¼›Erlangen,Germany)通过使用具有以下å‚数的三维自由呼å¸å† 状 T1 åŠ æƒå•æ¢¯åº¦å›žæ³¢åºåˆ—èŽ·å– MR æˆåƒæ•°æ®ï¼šé‡å¤æ—¶é—´æ¯«ç§’/回波时间毫秒,4.32/1.42;翻转角,25°;视野,480 毫米;相ä½è§†åœºï¼Œ78.1%(é¢å†…分辨率,1.4 mm × 1.1 mm);截é¢åŽšåº¦ï¼Œ1.5 mm;和切片数,64。基线æˆåƒåŽï¼Œç»™äºˆ Mn-PyC3A(0.1 mmol/kg,1.5 mL/sec 注射速率),并以动æ€æ–¹å¼é‡å¤æˆåƒ 60 分钟。然åŽä»¥ç›¸åŒçš„剂é‡ã€æ³¨å°„体积和注射速率注射 Gd-DTPA,å†å¯¹åŠ¨ç‰©æˆåƒ 30 分钟。
图åƒåˆ†æž
通过使用开æºè½¯ä»¶ (OsiriX)åˆ†æž MR 图åƒã€‚在肾动脉ã€å¤´è‡‚动脉ã€è…°å¤§è‚Œã€èƒ¸å¤§è‚Œã€è‚¾è„å’Œè‚è„æ£ä¸‹æ–¹çš„腹主动脉ä¸ç»˜åˆ¶æ„Ÿå…´è¶£åŒºåŸŸï¼Œå¹¶å¯¹ä¿¡å·å¼ºåº¦è¿›è¡Œé‡åŒ–。由具有 18 年临床ç»éªŒ (DES) 的读者对胸主动脉分支血管的起æºå’Œè¿‘端走行进行视觉评估。噪声被é‡åŒ–为在动物外部空气(SD空气)ä¸æµ‹é‡çš„ä¿¡å·çš„æ ‡å‡†åå·®ã€‚æ ¹æ®åŠ¨è„‰ï¼ˆè…¹ä¸»åŠ¨è„‰ã€å¤´è‡‚动脉)(SI动脉)和相邻肌肉(SI)之间的信å·å¼ºåº¦ï¼ˆSI)差异计算对比度噪声比(CNRï¼‰è‚Œè‚‰ï¼‰æ ¹æ®ä»¥ä¸‹ç‰å¼ï¼šCNR =(SI动脉- SI肌肉)/SD空气。使用以下ç‰å¼è®¡ç®—信噪比 (SNR):SI/SD air。归一化 SNR 的计算方法是å–é€ å½±å‰‚æ³¨å°„åŽçš„ SNR,然åŽé™¤ä»¥æ³¨å°„å‰çš„ SNR。
é€ å½±å‰‚çš„æ¾å¼›åº¦
通过使用临床æˆåƒä»ªï¼ˆSiemens Skyraï¼›Erlangen,Germany)在 3.0 T å’Œ 37°C 下对人血浆ä¸çš„ Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 进行弛豫测é‡ã€‚通过将 R1 绘制为 0.15-0.60 mmol/L çš„è¯å‰‚浓度的函数æ¥ç¡®å®šæ¾å¼›åº¦ã€‚通过使用å转æ¢å¤è‡ªæ—‹å›žæ³¢åºåˆ—在 37°C çƒæŠ¤å¥—ä¸å°è£…çš„æ¨¡åž‹ä¸Šæµ‹é‡ R1ï¼Œå…¶ä¸ 9 个æ¢å¤æ—¶é—´åœ¨ 50 毫秒和 3000 毫秒之间å˜åŒ–。
血浆和尿液分æž
通过使用电感耦åˆç‰ç¦»å体质谱系统(Agilent 8800-QQQï¼›Santa Clara,Calif)测定血浆ä¸çš„锰和钆å«é‡ã€‚è¡€æµ†æ ·å“用 5% ç¡é…¸ä¸çš„ 0.1% Triton X-100 稀释。æ¯å¤©ç”Ÿæˆä»Ž 0.1 ppb 到 200 ppb 范围内的æ¯ç§é‡‘å±žçš„çº¿æ€§æ ¡å‡†æ›²çº¿ç”¨äºŽé‡åŒ–。ç‰ç¦»å体锰和钆清除数æ®é€‚åˆåŒæŒ‡æ•°æ¨¡åž‹ï¼šCp (t) = A exp (-α t ) + B exp (-β t ),其ä¸Cp (t)是时间tã€Î± å’Œ β的ç‰ç¦»å体金属浓度分别是分布率和消除率,Aå’ŒB分别是分布系数和消除系数。曲线下é¢ç§¯æ˜¯é€šè¿‡æ•´åˆ 0- t之间的清除数æ®æ¥ä¼°è®¡çš„,而Cp (0)æ˜¯æ ¹æ®A + B的总和估计的。还通过使用与电感耦åˆç‰ç¦»å体质谱系统接å£ä½œä¸ºæ£€æµ‹å™¨çš„高效液相色谱法分æžè¡€æµ†å’Œå°¿æ¶²ã€‚
统计分æž
Mn-PyC3Aå’ŒGd-DTPAçš„CNRå’Œè¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å‚数比较采用åŒè¾¹é…对t检验。P值å°äºŽ 0.05 被认为具有统计å¦æ„义(GraphPad Prism )。
结果
弛豫度测é‡
在 3.0 T å’Œ 37°C 下测é‡çš„ Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 在人血浆ä¸çš„ T1 弛豫度为 3.4 mmol·L -1 ·sec -1 ± 0.03 å’Œ 4.2 mmol·L -1 ·sec -1 ± 0.38,分别。
ç£å…±æŒ¯æˆåƒ
两ç§é€ 影剂å‡äº§ç”Ÿå¼ºçƒˆçš„è¡€ç®¡å†…é€ å½±å¢žå¼ºã€‚è…¹ä¸»åŠ¨è„‰å’Œè‚¾åŠ¨è„‰åœ¨åŠ¨è„‰æœŸç”¨ Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 很好地勾画出æ¥ï¼ˆå›¾ 1)。Mn-PyC3A 的腹主动脉与邻近肌肉的 CNR 为 476 ± 77(平å‡å€¼ ± æ ‡å‡†å·®ï¼‰ï¼ŒGd-DTPA 为 538 ± 120(P = .11;表 1)。åŒæ ·ï¼Œå›¾ 2显示了分别在注射 Mn-PyC3A 或 Gd-DTPA 之å‰å’Œä¹‹åŽ 9 秒的主动脉弓分支血管​​的轴å‘视图。Mn-PyC3A 的头臂动脉与邻近肌肉的 CNR 为 524 ± 55,Gd-DTPA 为 518 ± 140 ( P = .95;表 1)。用两ç§è¯å‰‚è§‚å¯Ÿæ‰€æœ‰åˆ†æ”¯è¡€ç®¡ã€‚è…¹ä¸»åŠ¨è„‰å’Œå¤´è‡‚åŠ¨è„‰ä¸ Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA çš„ CNR 值列于表 1ä¸ï¼Œè¡¨æ˜Žä¸¤ç§è¯ç‰©åœ¨ MR è¡€ç®¡é€ å½±ç‰¹æ€§æ–¹é¢å…·æœ‰ç›¸å½“的增强作用。
图 1:在 3.0 T 下采集的三维 T1 åŠ æƒæ¢¯åº¦å›žæ³¢ï¼ˆä½“积æ’值å±æ°”检查)åºåˆ—的多平é¢é‡æ–°æ ¼å¼åŒ–å† çŠ¶å›¾åƒæ˜¾ç¤ºè…¹ä¸»åŠ¨è„‰å’Œè‚¾åŠ¨è„‰ï¼ŒAï¼Œåœ¨æ³¨å°„é€ å½±å‰‚ä¹‹å‰ï¼ŒB,9注射 0.1 mmol/kg Mn-PyC3A åŽ 2 秒,以åŠæ³¨å°„ 0.1 mmol/ kgGd-DTPA åŽ 9 秒。
表 1注射 Mn-PyC3A 与 Gd-DTPA åŽ 9 秒的 CNR 比较表明血管内对比度增强的程度相似 注:数æ®ä¸ºå¹³å‡å€¼Â±æ ‡å‡†å差。
图 2ï¼šè½´å‘ T1 åŠ æƒå›¾åƒæ˜¾ç¤ºèƒ¸ä¸»åŠ¨è„‰åˆ†æ”¯åŠ¨è„‰ï¼ŒA,注射 Mn-PyC3A åŽ 9 秒,B,注射 Gd-DTPA åŽ 9 秒。图åƒæ˜¯åœ¨ä¸Žå† 状胸部图åƒç›¸äº¤çš„绿线水平C处获得的。
åŠ¨æ€ MR æˆåƒæ˜¾ç¤º Mn-PyC3A ç»åŽ†æ··åˆçš„肾和è‚胆清除。图 3,A-D是肾è„在 Mn-PyC3A 注射之å‰ã€9 秒ã€20 分钟和 40 分钟åŽçš„多平é¢é‡æ–°æ ¼å¼åŒ–图åƒã€‚注射 Mn-PyC3A åŽï¼Œè‚¾è„和输尿管立å³å‡ºçŽ°å¼ºçƒˆå¢žå¼ºï¼Œä½†éšç€æ—¶é—´çš„推移而å‡å¼±ã€‚图 3,E-H,是è‚è„å’Œèƒ†ç®¡æ ‘çš„å¤šå¹³é¢é‡æ–°æ ¼å¼åŒ–图åƒã€‚è‚è„增强延迟但在 2 分钟åŽå¢žåŠ (在 Mn-PyC3A 注射之å‰å’Œä¹‹åŽ 2 分钟的è‚肌肉 CNR 分别为 9.0 ± 8.2 å’Œ 67.2 ± 15.4),然åŽåœ¨æ•´ä¸ªæˆåƒå®žéªŒè¿‡ç¨‹ä¸åŸºæœ¬ä¿æŒä¸å˜ã€‚æ³¨å°„åŽ 20 分钟胆é“增强明显,并éšæ—¶é—´å¢žåŠ 。图 3,I-K,将血液ã€è‚¾è„å’Œè‚è„ä¸çš„æ ‡å‡†åŒ– SNR æ绘为 Mn-PyC3A 注射åŽçš„时间函数。注射åŽè¡€æ¶²å’Œè‚¾è„ç«‹å³å¾—到强烈增强,之åŽæ ‡å‡†åŒ– SNR 呈åŒæŒ‡æ•°ä¸‹é™ã€‚注射 Mn-PyC3A åŽè¡€æ¶²å’Œè‚¾è„ä¿¡å·å¢žå¼ºçš„时间过程与注射 Gd-DTPA åŽè§‚察到的相似(图 E1 [在线])。
图 3: Mn-PyC3A 通过肾è„(顶行)和è‚è„(第二行)的è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å’Œæ¶ˆé™¤ã€‚顶部和ä¸é—´é¢æ¿ä¸çš„多平é¢é‡æ–°æ ¼å¼åŒ–çš„è¿žç»å›¾åƒåˆ†åˆ«æ˜¾ç¤ºA-D泌尿生殖系统和E-Hè‚è„。图åƒæ˜¯åœ¨ Mn-PyC3A 注射å‰èŽ·å¾—的,A,E,B,F,在 9 秒,C,G,在 20 分钟,D,Hï¼Œåœ¨æ³¨å°„åŽ 40 分钟。A-D,图åƒæ绘了肾è„ã€è…¹ä¸»åŠ¨è„‰ã€è‚¾åŠ¨è„‰å’Œè¾“尿管(ç®å¤´ï¼‰ã€‚å¿«é€Ÿè‚¾æ»¤è¿‡ç”±æ³¨å°„åŽ 9 秒的强肾增强和 20 分钟时的有é™å¢žå¼ºæ¥è¯æ˜Žã€‚通过输尿管ä¸çš„ä¿¡å·å¢žå¼ºä¹Ÿå¯ä»¥æ˜Žæ˜¾çœ‹å‡ºå°¿æ¶²ä¸çš„清除。E–H,图åƒæ绘è‚è„ã€èƒ†æ€»ç®¡ï¼ˆç™½è‰²ç®å¤´ï¼‰å’ŒåäºŒæŒ‡è‚ ï¼ˆé»‘è‰²ç®å¤´ï¼‰ã€‚从 20 分钟开始延迟è‚增强和胆æ±æŽ’泄,è‚胆清除明显。I-K ,图表分别显示血液ã€è‚¾è„å’Œè‚è„çš„æ ‡å‡†åŒ– SNR (nSNR)时间过程,记录到 Mn-PyC3A æ³¨å°„åŽ 60 分钟。实线是数æ®çš„åŒæŒ‡æ•°æ‹Ÿåˆã€‚
è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦
表 2显示了从 Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 血浆清除率数æ®ä¼°è®¡çš„è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦å‚数。对于 Mn-PyC3A,该化åˆç‰©è¡¨çŽ°å‡ºå…¸åž‹çš„ç»†èƒžå¤–é€ å½±å‰‚çš„åŒæŒ‡æ•°æ¸…除率,其分布åŠè¡°æœŸä¸º 1.2 分钟 ± 0.3,消除åŠè¡°æœŸä¸º 40.1 分钟 ± 3.2。由于 Gd-DTPA 注射åŽçš„血液å–æ ·ä»…è¿›è¡Œäº† 30 åˆ†é’Ÿï¼Œå› æ¤æ— 法获得 Gd-DTPA 消除åŠè¡°æœŸçš„å¯é 估计。在å¯ç”¨äºŽæ¯”较的 0-30 分钟窗å£æœŸé—´ï¼Œè¿™äº›è¯ç‰©è¡¨çŽ°å‡ºç›¸ä¼¼çš„血浆清除率曲线(图 E2 [在线])。从 Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 血浆清除率数æ®è®¡ç®—çš„ 0 到 30 分钟之间的曲线下é¢ç§¯å‡ 乎相åŒï¼ˆåˆ†åˆ«ä¸º 20.2 ± 3.1 å’Œ 17.0 ± 2.4ï¼›P = .23) 并表明这两ç§è¯ç‰©ä»¥ç›¸ä¼¼çš„è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦åˆ†å¸ƒå¹¶ä»Žè¡€æ¶²ä¸æ¶ˆé™¤ã€‚
表 2注射 0.1 mmol/kg Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 记录的分布和消除åŠè¡°æœŸå’Œ AUC 0-30 注:数æ®ä¸ºå¹³å‡å€¼Â±æ ‡å‡†å差。AUC 0–30 = 0 到 30 分钟之间曲线下的é¢ç§¯ã€‚ND = 由于数æ®ä¸è¶³è€Œæœªç¡®å®šã€‚
代谢
Mn-PyC3A 作为溶液ä¸ä¸¤ç§å¯ç›¸äº’转化的éžå¯¹æ˜ 异构体的混åˆç‰©å˜åœ¨ï¼Œè¿™æ˜¯ç”±é…体包裹锰离åçš„æ–¹å¼äº§ç”Ÿçš„。这些异构体的平衡比为 1:13,å¯é€šè¿‡é«˜æ•ˆæ¶²ç›¸è‰²è°±åˆ†ç¦»ï¼Œå¦‚图 4 A所示,ä¿ç•™æ—¶é—´åˆ†åˆ«ä¸º 7.5 分钟和 8.3 分钟。在血浆ä¸ï¼Œæ³¨å°„ Mn-PyC3A åŽå”¯ä¸€å˜åœ¨çš„å«é”°ç‰©è´¨æ˜¯ä¸¤ç§ Mn-PyC3A 异构体(图 4,B),两ç§å¼‚构体以相åŒçš„速率从血浆ä¸æ¸…除。图4,C,显示了æˆåƒå®žéªŒåŽç¬¬ä¸€æ¬¡å°¿æ¶²çš„高效液相色谱痕迹,这å‘生在 Mn-PyC3A æ³¨å°„åŽ 100 多分钟。与血清ä¸ä¸€æ ·ï¼Œå”¯ä¸€å˜åœ¨çš„é”°ç§ç±»æ˜¯ Mn-PyC3A 异构体。
图 4:在 Mn-PyC3A 注射åŽï¼Œé‡‡ç”¨ç”µæ„Ÿè€¦åˆç‰ç¦»å体质谱法检测血浆和尿液ä¸ç—•é‡é”°çš„高效液相色谱显示没有代谢迹象。A,从注入æ料溶液ä¸è®°å½•çš„ç—•é‡ï¼›åœ¨ 7.3 分钟和 8.5 分钟洗脱的物质是 Mn-PyC3A 的两ç§å¯ç›¸äº’转化的éžå¯¹æ˜ 异构体。B,在 Mn-PyC3A æ³¨å°„åŽ 0ã€1ã€2ã€5ã€10ã€15ã€30ã€45 å’Œ 60 分钟(从å‰åˆ°åŽï¼‰æŠ½å–的血浆ä¸è®°å½•çš„痕迹。C,从æˆåƒå®žéªŒåŽæ”¶é›†çš„尿液ä¸è®°å½•çš„ç—•é‡ï¼ˆæ³¨å°„åŽ>100分钟)。Mn-PyC3A 是唯一在血液和尿液ä¸å‘现的å«é”°ç‰©è´¨ã€‚
讨论
我们的影åƒå¦å’Œè¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦æ•°æ®æ”¯æŒè¿™æ ·çš„å‡è®¾ï¼Œå³ Mn-PyC3A 是 GBCA 的潜在å¯è¡Œæ›¿ä»£å“。Mn-PyC3A 的弛豫性与市售的 GBCA Gd-DTPA 相当,MR è¡€ç®¡é€ å½±æ˜¾ç¤º Mn-PyC3A 在血管æˆåƒæ–¹é¢çš„表现与 Gd-DTPA 相当。腹部动æ€æˆåƒæ˜¾ç¤ºå¿«é€Ÿè¡€æ¶²æ¸…除和 Mn-PyC3A çš„æ··åˆè‚¾å’Œè‚胆消除。æˆåƒç ”究在 3.0 T 下进行,但 Mn-PyC3A 在低场(3.8 mmol · L -1 · sec -1在 1.4 T,37°C)的ç‰ç¦»å体弛豫度也与大多数 GBCA 在 1.5 T 下的弛豫度相似。我们预计 Mn-PyC3A 在较低场强下的表现也与 GBCA 相似。实际上,在 1.5 T å’Œ 3.0 T 下,Mn-PyC3A 的弛豫度在报é“的钆喷酸ã€é’†ç‰¹é†‡å’Œé’†é…¸çš„ç‰ç¦»å弛豫度的 10% 以内。
Mn-PyC3A çš„è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦è¡Œä¸ºä¸Žç»†èƒžå¤–分布一致,这是一ç§å°çš„亲水阴离å螯åˆç‰©æ‰€é¢„期的。在 Mn-PyC3A 注射åŽæ”¶é›†çš„血液和尿液的离体分æžå¼ºçƒˆè¡¨æ˜Ž Mn-PyC3A ä¸ä¼šå‘生显ç€çš„解离,而是完整地排出体外。在血液和尿液ä¸ä»…检测到完整的 Mn-PyC3A。已知游离的ã€è§£ç¦»çš„ Mn 2+除了è‚胆摄å–外,还会在心肌和胰腺ä¸ç§¯ç´¯ã€‚åŠ¨æ€ MR æˆåƒæ˜¾ç¤º Mn-PyC3A 通过è‚è„转è¿åˆ°èƒ†æ±ä¸ã€‚然而,心肌或胰腺没有æŒç»çš„对比增强,这表明它是完整的 Mn-PyC3A 而ä¸æ˜¯æ¸¸ç¦»çš„ Mn 2+æ£åœ¨è¢«è‚细胞å¸æ”¶ã€‚没有å¯è§‚察到的代谢或解离表明 Mn-PyC3A 注射åŽä¿¡å·å˜åŒ–的动æ€å°†ä»…åæ˜ é€ å½±å‰‚çš„åˆ†å¸ƒï¼Œå¹¶è¿›ä¸€æ¥æ”¯æŒ Mn-PyC3A å’Œ GBCA 之间的互æ¢æ€§ã€‚在肾功能ä¸å…¨çš„情况下,è‚胆清除å¯èƒ½å¯¹æ¶ˆé™¤é€ 影剂很有价值。
å®‰å…¨æœ‰æ•ˆåœ°ä½¿ç”¨é”°åŸºé€ å½±å‰‚å·²ç»æœ‰å…ˆä¾‹ã€‚é€ å½±å‰‚åŒå¡å“†é†‡äºŒç£·é…¸é”°å…·æœ‰ FDA 用于è‚è„ç—…å˜æˆåƒçš„适应症,尽管该产å“å·²åœäº§ 。åŒå¡å“†é†‡äºŒç£·é…¸é”°åœ¨æ³¨å°„æ—¶è§£ç¦»ï¼Œå°†æ¸¸ç¦»é”°é‡Šæ”¾åˆ°è¡€æ¶²ä¸ ï¼Œç„¶åŽè¿…速被è‚è„ã€èƒ°è…ºå’Œå¿ƒè‚Œå¸æ”¶ã€‚从尿液ä¸å›žæ”¶çš„二磷酸二å¡å•¶èž¯åˆå‰‚å‡ ä¹Žå®Œå…¨åŽ»é™¤äº†é”°ã€‚å°½ç®¡é€šè¿‡é‡Šæ”¾æ¸¸ç¦» Mn 2+å‘挥作用离å,åŒå¡å•¶äºŒç£·é…¸é”°å·²å®‰å…¨ç”¨äºŽæ•°ä»¥ä¸‡è®¡çš„患者。由于 Mn-PyC3A è¢«è¿…é€Ÿæ¶ˆé™¤å¹¶ä¸”å¯¹é”°é‡Šæ”¾å…·æœ‰é«˜åº¦æŠµæŠ—åŠ›ï¼Œå› æ¤å¯ä»¥åˆç†åœ°é¢„期,é™è„‰æ³¨å°„ 0.1 mmol/kg Mn-PyC3A 导致的任何潜在的游离 Mn 2+暴露将在锰è€å—性阈值内。
æˆ‘ä»¬çš„ç ”ç©¶å˜åœ¨ä¸€äº›å±€é™æ€§ã€‚尽管在 Mn-PyC3A å’Œ Gd-DTPA 之间观察到å¯æ¯”çš„ MR è¡€ç®¡é€ å½±å¯¹æ¯”å¢žå¼ºï¼Œä½†è¯¥ç ”ç©¶ä¸è¶³ä»¥è¯æ˜Žç‰æ•ˆæ€§ã€‚å¦ä¸€ä¸ªé™åˆ¶æ˜¯ç”±äºŽåœ¨æˆåƒç ”究åŽæ²¡æœ‰å¤„æ»åŠ¨ç‰©ï¼Œå› æ¤æ— 法获得定é‡çš„锰生物分布数æ®ã€‚æ¤å¤–,实验设计ä¸å…许é‡åŒ–尿液和粪便ä¸çš„ Mn-PyC3A 部分排泄。实验设计还缺ä¹æ£€æŸ¥é€šè¿‡è‚胆途径排泄的 Mn-PyC3A 是å¦å‘生生物转化的方法。尽管有这些é™åˆ¶ï¼Œåœ¨ Gd-DTPA å’Œ MnPyC3A 之间观察到相当的对比增强,混åˆçš„肾和è‚胆清除,快速消除,
æˆ‘ä»¬çš„ç ”ç©¶ç»“æžœè¡¨æ˜Žè¿›ä¸€æ¥è¯„估了 Mn-PyC3A 作为 GBCA 的替代å“。Mn-PyC3A 的分å大å°å’Œè¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦è¡¨æ˜Žï¼Œå®ƒè¿˜å¯æœ‰æ•ˆæ£€æµ‹å†…皮通é€æ€§å’Œç»†èƒžå¤–体积增强的病ç†ï¼Œä¾‹å¦‚肿瘤。Mn-PyC3A çš„è‚胆消除也å¯èƒ½è¯æ˜Žå¯¹é€šè¿‡ä½¿ç”¨å»¶è¿ŸæœŸè‚è„æˆåƒæ£€æµ‹è‚è„ç—…å˜æœ‰ç”¨ã€‚未æ¥çš„工作应该解决 Mn-PyC3A 在其他疾病状æ€æ¨¡åž‹ä¸ä¸Ž GBCA 的功能相当的能力。åŒæ—¶ï¼Œæœ‰å¿…è¦å¯¹ Mn-PyC3A 的临床å‰å®‰å…¨æ€§è¿›è¡Œè¯¦ç»†ç ”究,以将该化åˆç‰©æŽ¨è¿›ä¸´åºŠè¯„估。
总之,Mn-PyC3A 是一ç§æ–°å¼€å‘的锰基 MR æˆåƒé€ 影剂,在 3.0 T 狒狒模型ä¸äº§ç”Ÿçš„ MR è¡€ç®¡é€ å½±å¢žå¼ºæ•ˆæžœä¸Žå¸‚å”®çš„ GBCA Gd-DTPA 相当,通过混åˆè‚¾å’Œè‚胆清除途径,并且在没有任何å¯è§‚察到的代谢的情况下迅速排出。
知识进æ¥
â– é”°åŸºé€ å½±å‰‚ Mn-PyC3A 在éžäººç±»çµé•¿ç±»åŠ¨ç‰©æ¨¡åž‹ä¸äº§ç”Ÿçš„è¡€ç®¡å†…é€ å½±å‰‚å¢žå¼ºæ•ˆæžœä¸Žå¸‚å”®çš„åŸºäºŽé’†çš„é€ å½±å‰‚é’†å–·é…¸è‘¡èƒº (Gd-DTPA) 相当。 â– Mn-PyC3A 通过肾è„å’Œè‚胆排泄清除,并从血浆ä¸æ¶ˆé™¤ï¼Œå…¶è¯ä»£åŠ¨åŠ›å¦ä¸Ž Gd-DTPA 相当。 ■血浆和尿液的高效液相色谱检查表明,Mn-PyC3A 被完整清除,没有å‘生代谢或é™è§£ã€‚
对患者护ç†çš„æ„义
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