用于预测头颈部鳞状细胞癌放化疗反应的临时 4'-[甲基- 11 C...

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用于预测头颈部鳞状细胞癌放化疗反应的临时 4'-[甲基- 11 C]-硫代胸苷 PET：与 [ 18 F]FDG PET的比较目的我们研究了临时 4'-[甲基- 11 C]硫代胸苷 ([ 11 C]4DST) PET 与 2-deoxy-2-[ 18 F]氟代-D-葡萄糖（[ 18 F]FDG）PET。
方法

共有 32 名 HNSCC 患者在治疗前（基线）和放化疗期间（中期）接受了 [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET/CT 和大约 40 Gy 点（中期），可用于对前瞻性收集的数据进行回顾性分析. 基线是作为分期一部分的初治 PET/CT 扫描。[ 18 F]FDG PET的最大标准化摄取值 (SUVmax)、代谢肿瘤体积 (MTV)或 [ 11 C]4DST PET的增殖性肿瘤体积 (PTV)和 [ 18 F]FDG的总病灶糖酵解 (TLG) PET 或总病灶增殖 (TLP) 来自 [ 11测量了 C]4DST PET。MTV 或 PTV 定义为 SUVmax 大于 2.5 的体积。计算从基线到中期 PET 扫描的 SUVmax (ΔSUVmax)、MTV (ΔMTV) 或 PTV (ΔPTV) 和 TLG (ΔTLG) 或 TLP (ΔTLP) 的差异。在完成放化疗后 3 个月没有或有残留或复发疾病证据的患者分别被分类为显示完全缓解 (CR) 和非 CR。

结果

所有患者在基线 [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET 研究中均显示原发性肿瘤摄取增加。所有患者的中期[ 18 F]FDG PET 摄取均增加，而18 名患者的中期[ 11 C]4DST PET 摄取未增加。放化疗后，CR组25例，非CR组7例。CR 组的[ 11 C]4DST ΔSUVmax、ΔPTV 和 ΔTLP 的降低幅度明显大于非 CR 组的相应值（分别为P  = 0.044、<0.001、<0.001）。然而， CR组和非CR组之间的[ 18 F]FDG ΔSUVmax、ΔMTV或ΔTLG没有显着差异。[ 11C]4DST ΔMTV 为 -90 是早期识别非 CR 患者的最佳临界值。
结论这些初步结果表明，与 [ 18 F]FDG PET相比，中期 [ 11 C]4DST PET 可能有助于预测 HNSCC 患者的放化疗反应。


介绍同步放化疗在局部晚期头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的治疗中发挥着重要作用 。治疗反应的准确早期评估对于避免无效的治疗和不必要的副作用很重要。正电子发射断层扫描 (PET) 与 2-deoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-葡萄糖 ([ 18 F]FDG) 是用于诊断和随访 HNSCC  的有价值的功能成像方式。虽然 [ 18 F] FDG PET 对于评估治疗反应很有价值，但 [ 18 F] FDG 也会在炎症性病变处积聚，因此可能会获得假阳性结果。进行准确评估的最佳时间被认为是放疗后 3-4 个月。然而，尽快评估对放射治疗的反应是有利的，因为有必要确定是否需要挽救治疗。使用 [ 18 F]FDG PET 的早期治疗反应的适当时机仍不清楚。

[ 18 F]FDG直接反映糖代谢。丰原等人。开发了 4'-[甲基- 11 C] 硫代胸苷 ([ 11 C]4DST)，用于细胞增殖成像，可抵抗胸苷磷酸化酶的降解，并掺入脱氧核糖核酸 (DNA) 。[ 11 C] 4DST 已被发现有助于无创评估各种类型肿瘤的增殖。在 HNSCC 患者中，[ 11 C]4DST PET 被发现可提供重要的预后信息。

据我们所知，尚未发表关于 [ 11 C]4DST PET 用于早期评估 HNSCC 患者治疗的报告。因此，我们研究了与 [ 18 F]FDG PET相比，临时 [ 11 C]4DST PET 预测 HNSCC 患者放化​​疗反应的有效性。

材料和方法

耐心我们对前瞻性收集的数据进行了回顾性分析。该前瞻性研究由 259 名在 2011 年 5 月至 2020 年 3 月期间接受 [ 11 C]4DST PET/CT 研究的连续未治疗的原发性头颈部肿瘤患者组成。包括的所有患者均签署了书面知情同意书，研究方案已获得机构批准香川大学伦理委员会（注册号：23011）。从这些患者中，选择了 32 名患者（29 名男性，3 名女性；平均年龄 63.3 岁；年龄范围 51-74 岁）进行回顾性分析。符合条件的患者符合以下所有标准： (1) 组织学证实的头颈部鳞状细胞癌且未接受过治疗；(2) [ 11 C]4DST 和 [ 18F]治疗前进行的FDG PET/CT（基线）；(3)基线PET/CT检查后接受根治性放化疗；(4) [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET/CT 在放化疗期间（中期）在大约 40 Gy 点进行。该回顾性数据收集符合香川大学机构伦理委员会的要求，并放弃了知情同意（注册号：2020078）。其中 18 名患者的部分数据用于先前的研究。他们的临床数据总结在表1中。
表 1 患者临床特征



治疗和反应每天一次使用 4-MV 光子对主要头部和颈部区域进行放射治疗，在上颈部有一对双侧相对的场，在下颈部有一个前端口。患者每天接受一次 2 Gy 分次总剂量为 62-70 Gy 的照射。给予 40 Gy 后，临床靶区减少至仅包括原发肿瘤和累及颈部淋巴结。所有患者均接受1-3个疗程的全身化疗。10例患者接受顺铂（70 mg/m 2）和5-氟尿嘧啶（1,000 mg/m 2 连续输注5天）化疗，20例患者接受奈达铂（80 mg/m 2) 和 S-1（100 毫克/天，持续 14 天）。其余 2 例 T2 喉癌患者在放疗期间每周接受多西他赛 (10 mg/m 2 ) 化疗 6 次。

根据鼻内镜检查（25 例）、CT（26 例）、磁共振成像（1 例）、[ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET/ CT（32 名患者）和活检（2 名患者）。头颈部肿瘤委员会会议前瞻性地将 3 个月时没有或有残留或复发疾病证据的患者分别分类为显示完全缓解 (CR) 和非 CR。

放射性示踪剂合成和 PET/CT 成像放射性示踪剂 [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG 是使用带有 HM-18 回旋加速器（QUPID；Sumitomo Heavy Industries Ltd，Tokyo，Japan）的自动合成系统制造的。[ 11 C]4DST 是使用 Toyohara 等人描述的方法合成的。
所有采集均使用 Biograph mCT 64 层 PET/CT 扫描仪（Siemens Medical Solutions USA Inc.，Knoxville，TN，USA）进行，其轴向视野为 21.6 cm。在放化疗期间大约 40 Gy 点获得中期 PET/CT 扫描（中位数 42 Gy；范围 32-50 Gy）。[ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET/CT 研究基线和中期扫描的中位间隔分别为 5 天（范围 0-70 天）和 1 天（范围 0-44 天）。

患者在[ 18 F]FDG给药前禁食至少5小时，并且在[ 18 F]FDG注射前确认外周血中葡萄糖水平正常。在静脉注射 [ 11 C]4DST (7.4 MBq/kg) 后 15 分钟和静脉注射 [ 18F]FDG (3.7 MBq/kg)。对同一区域进行非增强低剂量CT进行衰减校正和图像融合。PET 数据使用有序子集期望最大化算法重建，结合使用高斯滤波器的点扩散函数 (PSF) 和飞行时间模型（2 次迭代，21 个子集）进行校正。量化基于 PSF 重建的数据。

图像分析一位拥有 7 年阅读 [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET/CT 经验的获得委员会认证的核医学医师回顾性地进行了 PET/CT 图像分析。PET/CT 图像评估原发肿瘤内是否存在比周围背景更大的活动增加的病灶。标准化摄取值 (SUV) 使用以下公式计算：SUV =  c dc /( d i / w )，其中c dc是衰减校正的示踪剂组织浓度 (Bq/g)；d i，注射剂量（Bq）；w，患者的体重（g）。两者的最大 SUV (SUVmax) [测量了18 F]FDG 和 [ 11 C]4DST PET 研究和来自 [ 18 F]FDG PET 的代谢肿瘤体积 (MTV) 或来自 [ 11C]4DST PET 的原发性肿瘤的增殖性肿瘤体积 (PTV) 。MTV 或 PTV 被定义为 SUVmax 大于 2.5 的体积，并排除相邻的 [ 18 F]FDG-avid 或 [ 11 C]4DST-avid 结构 。当肉眼看不到与肿瘤相关的放射性（中期 PET 研究）时，测量基于基线 PET 研究的主要区域的平均 SUV，并假设 MTV 或 PTV 为零。在 [ 18 ] 中计算了总病变糖酵解 (TLG) 和总病变增殖 (TLP)F]FDG 和 [ 11 C]4DST PET 研究，分别如下：MTV 或 PTV × 平均 SUV。使用以下公式计算从基线到中期 PET 扫描的 SUVmax (ΔSUVmax)、MTV (ΔMTV) 或 PTV (ΔPTV) 和 TLG (ΔTLG) 或 TLP (ΔTLP) 的差异：ΔSUVmax = (临时 SUVmax - 基线 SUVmax) × 100/基线 SUVmax；ΔMTV = (临时 MTV - 基线 MTV) × 100/基线 MTV；ΔPTV = (临时 PTV - 基线 PTV) × 100/基线 PTV；ΔTLG = (临时 TLG - 基线 TLG) × 100/基线 TLG；ΔTLP = (临时 TLP - 基线 TLP) × 100/基线 TLP。

统计分析使用 SPSS 统计软件（版本 26；IBM）分析数据。使用配对t检验比较基线和中期扫描的 PET 参数。使用 Mann-Whitney U检验比较 CR 组和非 CR 组之间的 PET 参数。进行接受者操作特征 (ROC) 分析以确定 PET 参数区分早期放化疗反应的有效性。P < 0.05的双尾值 被认为具有统计学意义。


结果基线和中期 PET/CT在所有患者的 [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG 基线 PET 图像上均检测到原发性肿瘤。所有患者在 [ 18 F]FDG 中期 PET 图像上显示摄取增加，而 18 名患者在 [ 11 C]4DST 中期 PET 图像上显示主要区域的摄取没有增加。基线和中期 PET 参数的结果显示在表2和图 1中。[ 11 C]4DST SUVmax、PTV 和 TLP 的中期显着低于相应的基线值（所有P  < 0.001）（表2）。[ 18F]FDG SUVmax、MTV 和 TLG 中期也显着低于基线的相应值（分别为P  < 0.001、= 0.02 和 = 0.005）。
表 2 32 例头颈部鳞状细胞癌患者的基线和中期 PET 参数




图。1
根据 32 名 HNSCC 患者的治疗反应，绘制个体基线和中期 PET 参数


与治疗反应的关系放化疗后，25例患者出现CR，7例非CR。表3总结了 PET 参数与治疗反应之间的关联结果。CR 组的[ 11 C]4DST ΔSUVmax、ΔPTV 和 ΔTLP 的降低幅度明显大于非 CR 组的相应值（分别为P  = 0.044、<0.001 和 <0.001），而 [ CR 组和非 CR 组之间的18 F]FDG ΔSUVmax、ΔMTV 或 ΔTLG。
表 3 32 例头颈部鳞状细胞癌患者 PET 参数与治疗反应的关系

[ 11 C]4DST ΔSUVmax、ΔPTV 和 ΔTLP 在区分早期放化疗反应方面表现出良好的性能，AUC 值分别为 0.75、0.91 和 0.89（分别为P  = 0.044、<0.001 和 = 0.002）（表4和图 2 )。[ 11 C]4DST ΔPTV 为 -90 是早期识别非 CR 患者的最佳截止值。[ 18 F]FDG ΔSUVmax、ΔMTV 和 ΔTLG 在区分早期放化疗反应方面表现不佳，AUC 值分别为 0.52、0.33 和 0.32（所有P  > 0.05）。
表 4 接受者操作特征（ROC）分析 PET 参数在区分头颈部鳞状细胞癌患者早期放化疗反应中的有效性

图 2
受试者工作特征 (ROC) 曲线分析用于早期识别非完全缓解患者

来自 CR 和非 CR 组的典型 PET 图像显示在图 1 和图 2 中。 分别为3和4。
图 3
一名 62 岁男性诊断为下咽鳞状细胞癌的 PET 图像。橙色轮廓区域表示 SUVmax 大于 2.5 的区域。预处理横向 [ 11 C]4DST PET 图像 ( a ) 显示原发肿瘤的摄取增加。预处理横向 [ 18 F]FDG PET 图像 ( b ) 还显示原发肿瘤的摄取增加。中期（46 Gy 辐射后）横向 [ 11 C]4DST PET 图像 ( c ) 显示主要区域没有异常摄取。（橙色轮廓区域显示基于基线 PET 研究的主要区域。）中期（40 Gy 辐射后）横向 [ 18 F]FDG PET 图像（d) 显示下咽区域的摄取增加。他被归类为在治疗后 3 个月显示完全缓解



图 4
一名 69 岁女性被诊断患有鼻咽鳞状细胞癌的 PET 图像。橙色轮廓区域表示 SUVmax 大于 2.5 的区域。预处理横向 [ 11 C]4DST PET 图像 ( a ) 显示原发肿瘤的摄取增加。预处理横向 [ 18 F]FDG PET 图像 ( b ) 还显示原发肿瘤中的强烈摄取。中期（44 Gy 辐射后）横向 [ 11 C]4DST PET 图像 ( c ) 显示主要区域的摄取减少。中期（40 Gy 辐射后）横向 [ 18 F]FDG PET 图像（d) 表明主要区域的吸收减少。她被归类为在治疗后 3 个月表现出不完全反应。

讨论区分残留肿瘤和治疗引起的炎症以评估早期治疗反应非常重要。非特异性 [ 18 F] FDG 摄取可能会在治疗后的前几个月持续存在，这可能会影响对治疗反应的早期评估 。据我们所知，与 [ 18 F]FDG相比，这项研究是第一项专注于 [ 11 C]4DST PET 用于 HNSCC 患者早期治疗评估的研究。目前的结果表明，中期[ 11 C]4DST PET，而不是[ 18 F]FDG PET，在预测治疗反应方面可能有价值。三者中[ 11C]4DST PET参数，ΔPTV是早期识别非CR患者的最佳指标。尽管 SUVmax 是研究最多的 PET 参数，但一些研究表明，MTV 和 TLG 等体积信息可以更好地预测头颈癌的治疗结果。

Ceulemans 等人。比较了 HNSCC 患者放疗期间（47 Gy）和放疗后 4 个月的 [ 18 F] FDG PET，并得出结论，由于存在大量假阳性结果，放疗期间的 [ 18 F ] FDG PET 不能替代治疗后扫描 。久保田等人。据报道，肿瘤组织中 [ 18 F] FDG 摄取的重要组成部分是由于巨噬细胞、年轻肉芽组织和其他肿瘤周围炎性细胞成分中的活性定位，而 [ 18 F] FDG 摄取量高于肿瘤细胞 。在本研究中，[ 18F]FDG PET 值的 ΔSUVmax、ΔMTV 和 ΔTLG 与治疗反应没有显着差异。这些结果可能是一个假阳性发现，反映了治疗相关效应和肿瘤以外的炎症等因素。然而，Hentschel 等人。评估了 HNSCC 患者的早期中期 [ 18 F]FDG PET，发现 SUVmax 从治疗前到放化疗 1 或 2 周（10 或 20 Gy）的降低是潜在的预后标志物 。[ 18 F]FDG PET 在放化疗期间或之后的适当时机仍然是进一步研究的主题。

增殖的最直接指标是可以使用放射性标记的胸苷或其类似物测量的 DNA 合成。胸苷类似物 3'-deoxy-3'-[ 18 F]fluorothymidine ([ 18 F]FLT) 已在包括 HNSCC 在内的各种类型的肿瘤中进行了评估。岸野等人。比较[ 18 F]FLT和[ 18F]FDG PET评估HNSCC患者放化疗早期局部临床结果的可行性，发现[ 18 F]FLT PET的特异性和总体准确度显着高于[ 18 F]FDG PET 在放疗期间 (40 Gy) 和 [ 15后 5 周]。门达等人。据报道，HNSCC 接受 10 Gy 放疗后[ 18 F] FLT 摄取显着减少。星川等人。证明 [ 18 F]FLT SUVmax 在 30 Gy 后立即下降，此后未发现明显变化 。相比之下，[ 18 F]FDG SUVmax 从 30 到 50 Gy 逐渐下降，然后在辐射后 4 周和 6 周时间点观察到显着下降 。这些结果表明，[ 18F]FLT PET可能比[ 18 F]FDG PET更好地评估早期治疗反应。

[ 11 C]4DST 是为细胞增殖成像而开发的，并被整合到 DNA 中，而 [ 18 F] FLT 没有被整合到 DNA中。伊藤等人。比较 HNSCC 患者治疗前 [ 11 C]4DST 和 [ 18 F]FDG PET 研究对复发的预测，发现 [ 11 C]4DST 的 TLP 和 [ 18 F]FDG 的 TLG 对复发具有良好的预后能力. 另一项研究表明，治疗前的 [ 11 C]4DST PTV 和 TLP 为 HNSCC [ 9 ] 提供了重要的预后信息。目前尚无关于使用 [ 11 ] 对放化疗进行早期评估的报道。C] HNSCC 患者的 4DST PET。本研究表明，[ 11 C]4DST PET 可能比 [ 18 F]FDG PET 更好地评估早期治疗反应。推测由治疗引起的炎症引起的[ 11 C]4DST的摄取低于[ 18 F]FDG的摄取。

体积分析的 SUV 阈值的定义是一个重要问题。伊藤等人。评估了各种 SUV 阈值范围为 2.0 至 5.0 的 TLP 值，他们的结果显示，TLP 的 ROC 曲线作为 SUVmax 大于 2.5 的体积在 HNSCC 患者中具有最高的预后能力。因此，在本研究中，选择了 2.5 的固定 SUV 阈值。然而，体积分析的阈值尚未完全确定。

目前的研究有一些局限性。这是一个小样本的回顾性设计。结果未经内部或外部验证。对来自不同头部和颈部区域的原发性肿瘤进行了评估，并对患者进行了各种治疗方案的治疗。尽管我们已使用 40 Gy 点进行中期 PET，但进行中期 PET 的最佳时间仍未确定。我们无法评估除原发部位以外的淋巴结。量化基于 PSF 重建的数据。罗加施等人。得出结论，应谨慎使用 PSF 算法进行定量 PET 数据——尤其是在比较具有高对比度和低对比度的病灶的 SUV 时。有必要重新评估我们在重建参数方面的结果。此处未进行重测重现性。这对于治疗反应预测很重要。拉斯穆森等人。据报道，PET/CT 中的 [ 18 F]FDG 摄取（SUVmax、MTV 和 TLG）在 HNSCC 患者中具有高度可重复性。很少有研究调查 [ 11 C]4DST PET 在 HNSCC 患者中的有用性。需要进一步的大型前瞻性研究来确认和扩展当前的结果。

缺氧诱导放射抗性和化学抗性。个体患者体内缺氧的测量具有临床意义。冈本等。报道称，头颈部癌[ 18 F]氟米异硝唑的摄取在放疗早期迅速下降，表明肿瘤缺氧复氧。需要进一步的研究来评估不同 PET 示踪剂对早期监测治疗反应的有效性。

结论这项初步研究的结果表明，中期 [ 11 C]4DST PET，而不是 [ 18 F]FDG PET，可能对预测 HNSCC 患者的放化疗反应有效。