安全网与儿科过度治疗：病毒感染还是不完全性川崎病

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背景

川崎病 (KD) 是一种儿童系统性血管炎，最初于 1960 年代在日本发现。全世界 5 岁及以下儿童的 KD 发病率从丹麦的每 100 000 名儿童 4.9 名到日本或日本血统的 211 名或以上不等。 KD 的确切病因仍然未知。这是一个主要问题，因为 10%–25% 未经治疗的确诊病例可能会发展为冠状动脉瘤，并增加心肌缺血、梗塞和猝死的风险。不符合所有既定 KD 标准的不完整病例子集在文献中也被认为具有同等的严重后遗症风险，并且更有可能得不到治疗。这种导致治疗延迟的识别失败增加了即刻和迟发性冠状动脉瘤的风险，这是儿童获得性心脏病的主要原因。以下一名 4 岁男孩出现间歇性长时间发热和皮疹的病例说明，当上呼吸道感染的常见表现部分满足更严重疾病（如不完全性 KD）的诊断标准时，临床医生很难进行预防性治疗(iKD)。

案例展示历史

一名 4 岁的白人爱尔兰异卵双胞胎男孩被转介到社区的儿科服务中心，有以下病史：

• 3周反复发作的扁桃体炎、鼻炎和干咳；
• 手、脚和嘴上出现 2 周的无痛性水疱病变（伴或不伴发烧）；
• 在经口摄入量减少的情况下，记录到 39°C 的回归热和退热 4 天。
  
  

值得注意的是，他的双胞胎姐姐在该患者之前因类似症状住院 24 小时，然后出院回家。患儿患病期间均未出现呕吐、腹泻、脑膜炎、粘膜炎或草莓舌等症状。

既往病史

患者入院前身体状况良好，接种了所有疫苗，没有过敏症，除了扑热息痛和阿莫西林外，没有服用社区规定的常规药物。

除了体外受精辅助双胎妊娠和足月臀先露剖腹产外，他的产科、出生史和新生儿病程均无异常。他目前的发展是正常的。

入院时的检查是一名没有发热、警觉、定向力强的 4 岁男孩，没有急性痛苦。他体重14.7公斤。所有其他生命体征都在他这个年龄的孩子的正常参数范围内。

呼吸系统、心血管系统和胃肠道系统检查无异常。眼睛、耳朵、鼻子和喉咙的检查显示没有球结膜充血，右侧鼓膜红斑，鼻粘膜红斑充血，咽扁桃体红斑发炎，无渗出液。

肌肉骨骼调查和系统审查也没有什么特别之处。

间歇性烦躁、嗜睡和发烧 (38°C–39°C) 在入院后持续 24 小时。此时注意到微弱的腹部皮疹和双侧独特的颈部淋巴结肿大，以及口腔粘膜红斑和散在的下呼吸道捻发音。

调查

血液检查显示中性粒细胞增多，炎症标志物升高（C 反应蛋白 (CRP) 44.32 mg/L，红细胞沉降率 (ESR) 60 毫米/小时）。血小板正常。患者没有贫血，但血清白蛋白偏低。他的纤维蛋白原轻度升高，红细胞计数轻度下降。所有其他血液检查和尿培养均正常。

鉴别诊断

• 病毒性上呼吸道感染
• 人腺病毒
• iKD
• 幼年特发性关节炎
• 急性链球菌和葡萄球菌感染（葡萄球菌烫伤样皮肤综合征）
• 药物过敏反应
• 中毒性表皮坏死松解症（又名 Steven-Johnston 综合症）
  
  

治疗、结果和随访

在与儿科传染病专家协商后，该团队使用 2 g/kg 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 并持续使用抗生素（克拉霉素）预防性治疗 iKD。一名 4 岁男孩在没有现场儿科超声心动图 (ECHO) 能力的设施中出现长时间的尖峰发热，其实验室趋势包括白细胞增多和正常白蛋白偏低导致决定进行治疗。虽然这不符合 2017 年新指南中的补充实验室标准，做出这一决定的理由是，与在持续使用抗生素的情况下使用 IVIG 治疗相关的风险（例如，无菌性脑膜炎、溶血性贫血的风险很小）相比，缺少 iKD 的后果被认为对这个年幼的孩子可能是灾难性的。从本质上讲，这是安全网。面对诊断的不确定性，临床医生应该做出最安全的决定（也就是最大限度地减少伤害和最大化收益），同时避免过度治疗。由于已知感染性发热儿童服用阿司匹林有患雷氏综合征的风险，因此会产生不可逆转的神经系统后遗症，治疗效果未知，因此专家们最初拒绝服用阿司匹林。患者对治疗的耐受性良好。

患者被安排在儿科心脏病学顾问诊所进行心脏病学检查，该诊所每半年进行一次，恰好与患者入院后 3 天的出院日期相吻合。此时的检查显示 ECG 上可能存在轻度左心室肥大，但没有其他显着变化。床边 ECHO 显示冠状动脉正常，无左心室扩张。结果不能排除 iKD。由于患者不再发热，小儿心脏病科每天口服维持剂量的阿司匹林 50 毫克（3 毫克/千克）以便于给药，并安排患者于 2015 年 1 月初在三级中心进行门诊重复超声心动图检查形成冠状动脉瘤。

讨论诊断

许多KD病例与上呼吸道感染同时发生。遗传易感患者的假设病毒病因意味着 KD 的许多特征是炎症的非特异性指标，炎症可能起源于病毒或细菌。考虑到院前疗程，患者入院时不太可能感染细菌源性感染，因为他已经接受了三个疗程的抗生素治疗，涵盖相关病原体。没有关节受累使得幼年特发性关节炎不太可能存在差异。虽然药物超敏反应总是可能的，但皮肤粘膜表现和缺乏表现，以及所用药物的数量和类型以及疾病持续时间，都反对这种差异。由于无法进行病毒血清学、培养和核酸抗原检测，因此不能肯定地排除病毒原因，因此仍然是 iKD 最有可能的替代方法。由于 iKD 只能根据可能通过先发制人的治疗预防的病理超声心动图检查结果得到明确确认，因此无法确定该儿童疾病的确切病因。鉴于上面简要概述的治疗风险和下面的讨论，重要的是要检查这种常见治疗困境的基本原理。

KD 和不完全川崎病诊断

KD 是一种基于持续 5 天或更长时间发烧的临床诊断，具有五个主要特征中的四个，包括（1）双侧球结膜充血，（2）口腔粘膜变化，包括充血或裂开的嘴唇，充血的咽或草莓舌，（ 3）手掌或足底红斑、手足水肿（急性期）及甲周脱屑等四肢周围改变，（4）多形性皮疹和（5）颈部淋巴结肿大（至少1个淋巴结直径>1.5cm）。

KD的临床过程可分为三个不同的阶段：急性期、亚急性期和恢复期。如果可能，最好在发病后10天内做出KD的诊断，以防止冠脉后遗症。由于主要特征在呈现时通常不会在时间上重合，因此识别 KD 可能非常具有挑战性。

对于任何临床医生而言，iKD 更难以明确识别，并且是一种排除性诊断，通常根据冠状动脉后遗症进行回顾性确认。然而，考虑到并发症的严重性，任何长期不明原因发热的儿童都应考虑。

没有任何实验室检查是 iKD 的特征性检查。与 iKD 一致的发现包括升高的 CRP ≥3 mg/L 或 ESR >40 mm/小时。其他支持性发现包括：白细胞计数超过 15×10 9 个 细胞/L（中性粒细胞增多症），正细胞性正色素性贫血，发病 7 天后血小板计数超过 450×10 9 个细胞 /L，无菌（非中性粒细胞）脓尿，血清天冬氨酸氨基转移酶升高（超过 50 单位/升）和血清白蛋白≤30 克/升。

美国心脏协会 (AHA)用于评估疑似 iKD 的算法提供了风险分层框架，以告知临床医生进行预防性治疗的决定。概述的病例具有足够的临床特征来接受 iKD 的诊断。

iKD 的延迟诊断可能会导致严重的并发症。在存在风险因素的情况下，多达 25% 的欧洲人可能会出现早期和晚期心脏病变。在可获得初始儿科超声心动图的三级医疗中心，在炎症标志物升高的情况下，回声病变的存在对于决定治疗至关重要。二级保健机构的从业者无法获得儿科超声心动图，面临更多的诊断不确定性。当预测学术中心开发的算法是基于并非普遍可用的技术或技能时，治疗或不治疗的困境对临床医生在这些情况下没有帮助，导致安全网的普遍做法（采取收益大于风险的路径）；但是，应该避免过度治疗。

疑似 iKD 的治疗

已证明在出现症状的前 7 天内住院并单次输注 IVIG 2 g/kg 可降低冠状动脉异常的发生率。治疗在临床发作长达 10 天时仍然有效，可预防新的冠状动脉异常，但不治疗预先存在的动脉瘤或斑块。然而，溶血性贫血、无菌性脑膜炎、人血浆制品血源性病原体感染或与阿司匹林给药相关的 Reye 综合征等风险是罕见的副作用。

在这种情况下，虽然阿司匹林最初由于在未知获益的情况下存在不可逆伤害的风险而被停用，但儿科心脏病学确实在重复审查之前的 4 周内开出 1-5 mg/kg/天的低剂量阿司匹林以治疗延迟冠状动脉病变。值得注意的是，当给予阿司匹林降低 Reye 综合征的理论风险时，孩子在很长一段时间内没有发热。

虽然目前的建议是所有接受治疗的患者都应在基线超声心动图的 2-6 周内重新评估，但进一步的随访可能是不现实的。如果最初或后续超声心动图未见变化，则通常不需要进一步超声心动图检查，最初患病后超过 3 个月的活动限制或药物治疗也是如此。

结论

本例4岁男童长时间发热具有iKD特征，有3个重要的学习要点：（1）对KD及iKD诊断标准的回顾；(2) 最近的 AHA 治疗算法及其在资源贫乏或农村地区的局限性，以及 (3) 临床医生在诊断不确定的情况下建立安全网时所采用的基本原理的实例。

学习要点

• 川崎病 (KD) 是儿童期最常见的系统性血管炎，具有显着的儿科发病率。
• 不完全性 KD (iKD) 的诊断比传统的 KD 更难，但不应错过，因为这些儿童患严重心脏后遗症的风险相似。
• 有辅助诊断 KD 和 iKD 的算法，但当小儿超声心动图不可用时，可能需要在学术中心外根据明智的临床判断对它们进行调整和使用。
• 临床医生必须在与长期心脏后遗症相关的显着发病率的情况下，在临床怀疑的情况下平衡对疑似 KD 或 iKD 进行预防性治疗的风险和益处。