严重的双侧 Legg-Calvé-Perthes 用帕米膦酸盐结合石膏、物理疗法和内收肌腱切断术解

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摘要
我们描述了一名患有双侧 Legg-Calvé-Perthes 病的 6 岁男孩的 11 年前瞻性临床和放射学过程，他接受了静脉注射帕米膦酸盐 (IV-PAM) 治疗。他的基线 X 光片显示 IV 级缺血性坏死/Catterall IV 期，最糟糕的是他双侧进展到外侧柱/Herring C 期。他的疾病最初在功能上极为受限，预计最终关节置换的结果会很差。因为 IV-PAM 可以阻止骨质分解并允许在发生骨血管重建的同时进行骨形成，我们假设 IV-PAM 可以作为传统治疗的辅助手段来帮助治愈股骨头。我们的患者在 13 个月内接受了 9 次每月一次的 IV-PAM 剂量（1 mg/kg/剂量），以及 Petrie/扫帚石膏和物理治疗。值得注意的是，随着时间的推移，他的股骨头愈合了。现在，在 11 年的随访中，他的功能和放射学结果非常好，股骨头和髋臼完全一致，没有残余骨坏死，股骨头球形度损失最小。背景Legg-Calvé-Perthes 病 (LCPD) 出现在儿童期，伴有股骨头特发性缺血性坏死，可导致残疾并需要在年轻时进行矫正手术。该疾病按时间顺序分为四个阶段：(1) 初始阶段，(2) 碎裂阶段，(3) 骨化/愈合阶段和 (4) 残留/愈合阶段。这些阶段的进展可持续 4 到 6 年，老年患者的时间更长。LCPD 的病理生理学仍未完全了解。很少有可以改变病程的非手术疗法。一般而言，那些受累较严重（>50% 股骨头）的患者倾向于通过截骨术进行手术治疗，这是一项大手术。骨骼成熟时股骨头/髋臼之间更大的球面不一致 、更大程度的坏死、诊断时骨龄 > 6 过度僵硬和运动范围减小表明预后不良 6–8 。最近，越来越多的证据表明使用双膦酸盐治疗 LCPD。双膦酸盐是一类可防止骨破骨细胞吸收的药物。在人类中，很少有已发表的报告，包括关于在 LCPD 中使用双膦酸盐唑来膦酸（唑来膦酸盐）的一个病例报告和一个病例系列，15 16 并且唑来膦酸盐在 LCPD 中的临床试验目前正在进行中。帕米膦酸盐 (PAM) 是第二代双膦酸盐，尚无用于 LCPD 的报道，但它对患有炎症性骨病的儿科患者有益，例如慢性复发性多灶性骨髓炎 (CRMO)、成骨不全症和在恶性肿瘤相关的骨病中。本文提供了一份病例报告和图片文章，说明了一名 6 岁时患有双侧 LCPD 的男孩的病程，接受了静脉帕米膦酸盐 (IV-PAM) 疗程的治疗，并进行了 11 年的前瞻性随访。
案例展示
我们的患者于 2001 年 11 月通过紧急剖腹产出生为双胞胎。他在妊娠并发妊娠糖尿病后因先兆子痫早产 3 周。在他 6 岁时（2007 年 6 月），他的父母因进行性右髋疼痛和偶尔的左髋疼痛而就医。2007 年 11 月，主治整形外科医生 (CB) 根据临床表现和影像学证实了 LCPD 的诊断。到 2008 年 8 月，他已经接受了五次 IV-PAM 注射。此时，他的影像学符合 IV 级缺血性坏死、IV 期 Catterall 分类和双侧外侧柱分类 C 期（图 1）。

图1  患者治疗和调查的时间表。X 射线图像被裁剪以聚焦在臀部上，并按日期标记。Abd, 绑架; ER，外旋；分机，分机；弯曲，屈曲；IR，内旋；L，左；NTX，N-端肽；R，对；Z，Z-分数。

调查
身体检查结果以及患者护理时间过程的相关成像显示在图画文章和时间表中（图 1）。
治疗
帕米膦酸盐由于预计需要手术和最终关节置换的不良结果，开始了 IV-PAM 治疗。从 2008 年 3 月到 2009 年 4 月，他接受了 9 个疗程的 IV-PAM（1 mg/kg/月）（从 2008 年 9 月到 2008 年 12 月，在计划的截骨术之前停止，由于对 PAM 的良好反应以及他的骨化重新骨化，计划被取消）股骨头，图 1 )。在此期间，他每天接受 500 毫克钙和 400 国际单位维生素 D 补充剂。在 IV-PAM 给药期间测量了他的骨密度 (DEXA) 和 N 末端肽 (NTX)（图 1）。
铸造和支撑在 IV-PAM 的前 4 个月中，我们最初认为 IV-PAM 不够，因为 AVN 的分级在放射学上恶化。2008 年 8 月的射线照相图像（图 1）显示了患者疾病的高峰期。此时，他已经接受了五次 IV-PAM 注射。最初，随着患者的持续下降和 X 光片中显示的骨质流失（图 1)，他被预约进行双侧股骨截骨术；截骨术的确切类型（外翻、内翻或去旋转）将在手术室中确定。在 3 个月的术前等待时间内，进行了 IV-PAM。出乎意料的是，在计划手术当天进行的 X 光片显示股骨头迅速且显着改善。2008 年 12 月，确定他的股骨已从碎裂阶段（第 2 阶段）进展到再骨化阶段（第 3 阶段），并取消了截骨术。在手术室使用右髋关节造影照片，外科医生 (CB) 发现右股骨头可以通过内收肌腱切断术来容纳，因此将大股骨截骨术修改为小内收肌腱切断术。Petrie/扫帚石膏用于改善功能，总共 21 周（2008 年 12 月至 2009 年 3 月 13 周，2009 年 4 月至 2009 年 6 月 8 周）。拆除石膏后，患者戴上 Scottish Rite 支具 1 年（他尽可能多地佩戴支具；图 1）。在最后 6 周的支具中，它只在夜间佩戴，然后完全取下。此时患者 8 岁，自述没有疼痛。
物理疗法患者在整个治疗过程中都接受了物理治疗。这是在安装 Petrie/飞天扫帚石膏之前最密集的，包括活动调整、每日在家伸展运动（被动运动范围 (ROM)）和每周一次的泳池治疗（图 1 ）。

结果和后续行动
到 2009 年 5 月，患者已无疼痛（图 1）。他逐渐回归体育运动，到 2015 年，他开始踢没有功能限制的竞技足球。2016 年，他的家人注意到他和他的双胞胎兄弟之间没有功能差异。患者 2016 年的 X 线图像显示双侧股骨骨骺略微扁平，伴有轻度髋关节畸形。2018 年，射线照相图像显示两个股骨头的形状和轮廓完全改善，关节间隙正常化，Stulberg I 级（与髋关节球形一致性相关的 LCPD 分类量表，Stulberg I 级表示正常一致性，9 12[size=1.4]图 1). IV-PAM 治疗期间和 11 年后患者髋部的 MRI 图如图2所示。他在 17 岁时的 MRI 显示他之前支离破碎的股骨头明显改善，没有残留的缺血性坏死，球形度损失也很小。

图 2  患者在 2008 年 5 月（A、B）疾病高峰期和 2019 年 1 月（C、D）11 年随访时的 MRI 扫描比较。(A, B, 2008)：冠状位短 T-1 反转恢复 (STIR) (A) MRI 显示右侧股骨头碎片化，明显扁平。左股骨头轻度扁平。两个股骨头混合高低信号强度，中央低信号区域提示坏死区域。冠状 T1FS 钆后 (B) 还显示整个股骨头的强化微乎其微，尤其是沿着外侧柱。(C, D, 2019)：双侧髋关节的冠状位 STIR (C) 和双侧髋关节的冠状位 T1 (D) 显示先前看到的碎裂股骨头有明显改善。不存在残留的缺血性坏死。球形度的残余损失最小。

讨论我们对一名患有严重 LCPD 的 6 岁男孩进行了为期 11 年的随访，该男孩每月接受 9 次 1 mg/kg IV-PAM（一种第二代双膦酸盐）治疗，此外两个时期的皮特里/飞天扫帚石膏和持续的物理治疗，并且具有出色的功能和放射学结果。关于在 LCPD 中使用双膦酸盐的研究有限，据我们所知，所有这些都在表 1中进行了描述。表格1既往研究在 LCPD 患儿中使用抗吸收药物的描述



LLegg-Calvé-Perthes 病。
双膦酸盐的剂量和选择表 1总结了所有已发表的关于 LCPD 中双膦酸盐的文献。即使在我们的患者接受 IV-PAM 治疗 11 年后，也只有一项待完成的临床试验检查双膦酸盐在 LCPD 中的使用尚未完成（表1）。之前只有一份病例报告报告了疼痛、骨密度以及双膦酸盐后髋部的放射学结果。与我们的病例、McQuade 和 Houghton 相似，一名 6.5 岁男孩在接受双膦酸盐治疗后显示出阳性的影像学、疼痛和功能结果（表 1）。所有先前发表的研究 LCPD 中双膦酸盐的研究都使用了唑来膦酸盐（表 1）。虽然唑来膦酸盐是一种比 PAM 更强的双膦酸盐，但它仍未广泛用于儿童，而且不易获得。在我们的患者就诊时，我们小组已经成功地使用 PAM 治疗因 CRMO 引起的骨痛儿童。[size=1.4]此外，在 CRMO、化疗相关骨坏死、骨恶性肿瘤、成骨不全症和小儿骨质疏松症（原发性或继发性疾病、药物或神经肌肉疾病）中，PAM 的使用已被确定为在儿科和成人人群中是安全的。我们决定使用 PAM 是基于 (1) 我们对该药物的熟悉程度，以及 (2) PAM 是当时加拿大唯一可用于儿童的双膦酸盐。我们为 PAM 选择的给药方案遵循 2007 年 Cochrane 评论中报告的方案，也就是我们的患者开始接受 PAM 治疗的前一年。关于双膦酸盐的潜在副作用，有人担心输注后钙会减少，并且在成年患者中，有人担心下颌可能发生骨坏死。成骨不全症文献中有关于双膦酸盐在儿科患者中的出色安全性数据，在 50 多年的使用过程中，儿科患者尚未报告过这种并发症。我们之前发布了 prePAM 检查指南和牙科干预建议。值得注意的是，大约 50%–60% 接受 PAM 的患者会出现急性期反应，包括发烧、肌痛和骨痛，这些反应通常仅在第一次给药时出现，并在 24–48 小时内通过简单的镇痛支持缓解。
PAM的作用我们相信，在我们的患者中，辅助使用 IV-PAM 以及物理疗法、石膏固定和内收肌腱切断术可以解决他的双侧 LCPD。虽然还应用了铸造/支撑和物理疗法，但文献回顾表明，仅这些干预措施不会改变自然病程。我们患者的扫帚/皮特里石膏应用在一个窗口中，该窗口先前被认为对 LCPD 患者最有益。然而，文献表明几乎没有证据表明支具或物理疗法可以改变 LCPD 疾病的自然进展，与 ROM 锻炼相比，结果没有差异。无论物理治疗还是支具，都建议儿童会自发改善，或者在严重的 LCPD 中，他们将需要根据其疾病的自然病程进行截骨术。在本例患者中，他的身体检查和放射学检查结果表明预后不良，倾向于双侧截骨术。然而，在 PAM 治疗期间显着骨愈合后，计划的股骨头截骨术大手术改为小内收肌腱切断术。通过 PAM 治疗，我们的患者显示出相对于他的年龄而言骨密度有所改善（Z 评分；通过 DEXA 测量），尽管他基本上不负重。他的尿液 N 末端肽/尿液肌酐比值（骨质破坏的标志物）在使用 PAM 时如预期的那样降低，在保持 PAM 时恢复，并在使用进一步的 PAM 时如预期的那样降低，这与双膦酸盐治疗期间骨质破坏的减少保持一致。特定年龄和特定性别的规范先前已发布。与其他关于 PAM 镇痛作用的报告类似，我们患者的疼痛在开始 IV-PAM 后迅速改善，使他能够与家人和同龄人一起参加适合年龄的活动。双膦酸盐后疼痛迅速缓解归因于双膦酸盐改变了局部骨骼环境。在他接受治疗 11 年后，我们的患者没有出现任何治疗不良反应，而且功能和放射学结果都非常出色。如果不使用双膦酸盐，他的预期结果将包括双侧截骨术、未来可能进行的髋关节置换手术和不良的功能结果。我们很感兴趣地期待目前唑来膦酸盐临床试验的结果。根据我们的经验，我们建议将 PAM 作为物理治疗和石膏固定的重要辅助手段，无论是否进行内收肌腱切断术，以帮助改善儿童期这种致残性骨骼疾病的结果，尤其是在存在不良预后因素的情况下。病人的观点我作为本病例报告中描述的男孩的父母写信。我儿子有一个双胞胎兄弟，他们都从 5 岁开始踢足球，他们全天都在山上徒步旅行，一切都很正常。然后，在我儿子第五年时，情况逐渐开始发生变化。有时，我们会注意到他的情绪发生变化，他想在远足时多休息一下，不太愿意做运动。这种情况一直持续到我们注意到他一瘸一拐，他会抱怨，说他的腿“受伤了”。这是我们带他去看家庭医生的时候。我们收到了一份 X 光检查申请，我们决定在当地的儿童医院进行检查。一周后，我们的家庭医生要见我们，我们得知我们的儿子出现了 Perthe 病的症状。我们以前从未听说过这种疾病，当我们得知它是什么时感到很担心。他们告诉我们，他需要拐杖来减轻臀部的重量，并限制身体活动以尽量减少影响。他的两个臀部都有这种病。由于他的髋关节球不再是圆的，他几乎无法将双腿抬到一边。他的骨密度非常低。他们告诉我们，最终血液会回到髋骨，骨头会再次长出，但目前它很脆弱，非常脆弱。任何跳跃、重量、冲击都会使他的情况变得更糟。真的很难让一个通常非常活跃的小男孩坐下来不动。尤其是当你有一个只想和对方一起玩的双胞胎兄弟时。接下来的几个月主要是物理治疗。在儿童医院每周一次，在家每天一次。我们儿子的髋关节疼痛和发炎，非常僵硬。他的情况不太好，儿童医院的儿科整形外科医生告诉我们，我们的儿子可能需要手术并坐在轮椅上（暂时或更长时间，我们不知道）。手术预计需要大约 5 个小时，包括切割股骨头，将其重新定位成一定角度，并用别针将所有东西固定到位。同时，我们也遇到了一位风湿病科的儿科风湿病专家，他提议试用一种药物（PAM）来改善我们儿子的骨骼愈合。她解释说它用于其他骨骼疾病，我们的儿子可能会从中受益。我们的儿子是第一批尝试使用这种药物治疗 Perthe 病的患者之一。我们想给我们的儿子所有机会，所以我们决定尝试 PAMe。他第一次接受药物时，感觉不太舒服，发烧和骨骼疼痛，但这是我们的儿科风湿病学家向我们解释的第一次服药可能会发生的情况。在随后的会议之后，他没有生病。在计划进行骨科手术的那天早上，骨科医生拍了一些 X 光片，以便更好地了解他们在手术过程中会发现什么。看了X-ray之后，医生回来说简直是奇迹，儿子的骨头已经恢复的很好了，不用动大手术了。他只进行了 30 分钟的手术，稍微切开腹股沟的肌肉，以提高他的柔韧性，并能够为他打扫帚石膏。这是个好消息！我记得手术当天晚上他们在医院看电影，护士来问我们的儿子是否想看电影。他感觉很好，可以走了，但无法真正移动。护士说没问题，就把他抱到床上，滚到手术室。这部电影是 Happy Feet，这有点讽刺，因为一个男孩从脚趾到臀部都穿着石膏。妈妈和儿子，我们度过了一段美好的时光，欣赏了电影，在一天的压力之后可以放松一下。我们的儿子在扫帚石膏中度过了大约 6 个月（3 次 2 个月）。我印象深刻的是，他的双腿分得如此之宽，就像扫帚石膏一样——他比医院的电梯门还大。他大部分时间都坐在轮椅上，但也拄着拐杖，甚至用双臂在地板上移动。他在医院的物理治疗师为我们儿子拍了一段视频，向其他最终会遇到类似情况的孩子展示他们如何从地板上移动到他们的拐杖或轮椅上，反之亦然。我们的儿子有机会用卡尔加里火焰曲棍球运动员的一根破损的曲棍球棒而不是普通的飞天扫帚来完成他的表演。我们甚至去看了一场 Flames 比赛，得到了同一名球员的亲笔签名，参观了 Saddledome，并接受了加拿大广播电台记者的采访。拥有像这样的积极态度和惊喜是康复过程的一部分，它有很大帮助。打了 6 个月的石膏后，我们的儿子不得不重新学习如何走路和重建肌肉。他不得不用支架将双腿分开。多年来，我们每周都去儿童医院的游泳池进行理疗预约。我们的儿子喜欢它。面对一家看起来像乐高积木的医院，他从不害怕，也从不抱怨他的多次预约。他得到了每个人的优质服务和治疗。游泳对我们的儿子来说是一项很好的运动，因为它对关节没有影响。我们被解释说，他动得越多，血液流动得越多，帮助骨骼再次生长。他参加了所有的游泳课程，现在是一名游泳教练和救生员。2010 年夏天，我们的儿子很高兴能够再次踢足球（带着他的牙套）。在 10 岁左右，也就是他开始臀部疼痛的 5 年后，他可以逐渐取下支具并随心所欲地活动。他的双腿长时间保持分开，以至于他又花了 2 年时间才能正常跑步，而不是像骑马后试图跑步的人。我们的儿子现在 17 岁，踢二级足球，跑得和他的孪生兄弟一样快。他甚至报名参加了 2019 年 5 月的第一个半程马拉松比赛。我为他和他的积极态度感到非常自豪。我们的儿子非常感谢他接受的所有出色治疗和服务。他甚至在他的生物课上做了一个关于 Perthe 病的演讲，他的经历让他知道他想做什么来谋生。他已经被卡尔加里大学工程专业录取，并计划成为一名机械工程师，专攻生物医学工程。
学习要点

• 严重的 Legg-Calvé-Perthes 病 (LCPD) 的长期结果可能很差，患者一生中可能需要多次关节置换。
• 没有针对 LCPD 的标准化医疗。
• 双膦酸盐，如帕米膦酸盐 (PAM)，可暂时阻止骨质分解，同时允许连续骨形成并增加骨强度（骨密度）。
• PAM 似乎加速了这名患有严重 LCPD 的患者的再骨化时间，并导致显着的骨愈合和功能正常化。
• 我们的结果表明，帕米膦酸盐可被视为 LCPD 的辅助疗法，其目标是优化长期临床、功能和放射学结果，并避免股骨截骨术。