两名新发糖尿病儿童的 COVID-19：病例报告

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摘要

延迟诊断、低社会经济地位和感染与 1 型糖尿病患者的糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 有关。一名来自低社会经济地位家庭的青少年，长期体重减轻、多食、多尿、呕吐和腹痛，也主诉嗅觉丧失和吞咽困难，到急诊科就诊。他被诊断出患有 COVID-19 和新发 DKA。第二个孩子有 2 周的糖尿病症状，因新发轻度 DKA 入院。SARS-CoV-2 RT-PCR 检测呈阳性，但无症状。伴有高胰岛素需求的持续高血糖是这两名患者的共同特征。这两个案例都支持 SARS-CoV-2 可能与快速增加的每日胰岛素需求有关。

背景

1 型糖尿病 (T1DM) 是儿童时期最普遍的内分泌疾病之一。糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 是新发和既往已解决的 T1DM 的一种危及生命的急性并发症。 DKA 的疾病表现与诊断延迟、无糖尿病家族史、低社会经济地位、低龄和既往感染有关。

在 COVID-19 爆发期间，由于担心感染 SARS-CoV-2，儿科急诊科 (PED) 就诊人数显着减少。事实上，有人担心父母延迟为有糖尿病症状的儿童寻求紧急帮助，这可能导致严重的 T1DM 表现增加，即 DKA。

在英国，一项全国性调查发现，出现 DKA 的新发 T1DM 比例高于之前报道的比例。在 COVID-19 大流行期间，德国还描述了儿童和青少年在诊断为 T1DM 时 DKA 和重度 DKA 显着增加 (85%)。在一项关于意大利 COVID-19 大流行早期阶段的网络调查中，与 2019 年相比，新发严重 DKA 病例也有所增加。7 这些数据表明延迟诊断对疾病严重程度的影响推介会。

40 多年前，季节性病毒就被认为是 T1DM 的诱发因素。事实上，T1DM 表现的季节性变化可以部分用病毒感染的季节性变化来解释。据报道，超过 14 种不同的病毒与 T1DM 的发病机制有关。 轮状病毒显示出对胰腺 β 细胞的趋向性，促进其感染和疾病诱导。柯萨奇病毒通常在夏末秋初影响儿童，而轮状病毒在冬季月份达到高峰，这对应于血清转化最频繁的时间范围或 T1DM 自身抗体的首次出现。

据推测，SARS-CoV-2 暴露也可能通过诱发或加速 T1DM 而导致病例发病率增加，并可能有助于诊断以前未被识别的糖尿病。与 COVID-19 相关的多种不同因素的组合可能会增加患 1 型或 2 型糖尿病或使其进展的风险。

SARS-CoV-2 与血管紧张素转换酶 2 受体 (ACE2r) 结合，该受体在人体特定组织中表达，包括肺、小肠、脂肪组织、肾脏和胰腺。它比以前已知的 SARS-CoV 更具感染力，对 ACE2r 的亲和力更强，它使用这种特定受体进入胰腺 β 细胞，可能导致直接细胞损伤和胰岛素缺乏。

此外，有人提出 SARS-CoV-2 的免疫失调可能导致对胰岛细胞的自身免疫攻击，类似于 T1DM 中的胰腺细胞破坏。

高血糖是 SARS-COV-2 感染的一种已知并发症，在感染 SARS-CoV-2 的糖尿病和非糖尿病患者中均有报道。事实上，血糖恶化是 COVID-19 在糖尿病患者中的并发症，甚至可能诱发 DKA。在需要胰岛素的患者中，SARS-CoV-2 感染与 COVID-19 疾病高峰期胰岛素水平升高有关。有人假设 COVID-19 有潜在的致糖尿病作用，这似乎超出了严重疾病应激反应的范围。

案例展示  案例一介绍

病例1是一名移民家庭的13岁男孩，与母亲和兄弟暂时住在朋友家。他的母亲从 35 岁起就患有 T1DM，代谢控制不佳。自上周以来，他的母亲和兄弟都报告了嗅觉丧失和味觉障碍。

他被带到 PED，报告有 2 个月的进行性非故意体重减轻（以前体重的 16%）、多食和多尿史。过去一周，他出现腹痛、偶发性非胆汁性呕吐、腹泻和进行性无力。几天后，当无法测量的发烧、鼻塞、嗅觉丧失和吞咽痛开始时，他最终被带到 PED 进行评估。

入院时，他出现病态、营养不良和临床脱水。他没有发热、心动过速和呼吸急促，血压和外周血氧饱和度均正常。心肺听诊和腹部探查均正常。在实验室评估中，他有严重的高血糖症 (517 mg/dL)，伴有升高的酮血症 (5.8 mmol/L) 和代谢性酸中毒（pH 值 7.18，血清碳酸氢盐 11.6 mmol/L），并伴有急性肾损伤（肌酸 1.38 mg /分升）。进一步的初步评估显示血红蛋白 A1C (HbA1C) 15.3%、低 C 肽（0.4 ng/mL，正常参考值 0.9–7.1 ng/mL）、抗谷氨酸脱羧酶 (GAD) 抗体阳性 (6.9 U/mL) 和高胆固醇血症（总胆固醇 233 毫克/分升）。血液计数、C 反应蛋白 (CRP)、降钙素原 (PCT) 和胸部 X 光片均正常。

他因诊断为新发糖尿病伴中度 DKA 而住院。根据 DKA 方案，开始用盐水进行静脉水化，然后进行胰岛素灌注，并充分逐步纠正酸中毒。没有急性代谢或神经系统并发症。皮下强化胰岛素治疗以甘精胰岛素和赖脯胰岛素的基础推注方案开始。有明显的高血糖趋势，每日总胰岛素剂量需求逐渐增加，住院第 8 天达到 1.7 U/kg/天的峰值，此后下降至 0.9 U/kg/天。到那时，他的临床状况良好，如果他能继续隔离，就可以出院回家。但经卫生部门家访确定不具备隔离条件，只好继续住院治疗。由于母亲的错误信念、不准确的糖尿病护理程序以及因卧房限制而缺乏身体活动，糖尿病管理变得困难重重。与难以管理新诊断的糖尿病和对 COVID-19 并发症的恐惧相关的焦虑、哭泣和悲伤的发作促使儿童精神病学评估和心理支持。

由于临床方面和家庭背景（母亲和兄弟的 RT-PCR SARS-CoV-2 测试均呈阳性），假设诊断为 COVID-19；然而，他在前两次鼻腔和口咽拭子测试中检测结果不确定且呈阴性，仅在第三次评估时呈阳性。住院期间症状消失，胰岛素是唯一的药物干预。

住院 17 天后，在 SARS-CoV-2 PCR 阴性后，他出院了，每天多次注射胰岛素，并由推注计算器血糖仪支持。

案例2  介绍

病例 2 是一名既往健康的 8 岁男孩，自过去 2 周以来因多食、多尿伴夜尿和未量化的体重减轻而就诊于 PED。症状开始时，他有 48 小时无法测量的发烧感。

入院时，他病情中度，不发热，轻度脱水。在实验室评估中，他有严重的高血糖症 (552 mg/dL)，伴有升高的酮血症 (7 mmol/L) 和轻度代谢性酸中毒（pH 值 7.21，血清碳酸氢盐 13.1 mmol/L）。在脱水情况下还存在急性肾损伤（肌酸 0.82 mg/dL）。进一步初步评估显示：HbA1C 12.4%；检测不到 C 肽（<0.1 ng/mL，参考值：0.9–7.1 ng/mL）和阳性抗 GAD 抗体（1.3 U/mL，阴性<1,0 U/mL）。血细胞计数和 CRP 在正常范围内。根据 DKA 方案开始静脉补液和胰岛素治疗，并逐步纠正酸中毒。

入院时常规 RT-PCR SARS-CoV-2 检测呈阳性，尽管他的同居者没有症状，而他的母亲在入院时检测呈阴性。他被转移到我们医院的 COVID-19 专用病房，诊断为新发 DKA 和 COVID-19。住院期间，注意到明显的高血糖倾向，每日胰岛素剂量需求增加，在住院第 4 天达到 1.6 U/kg/天的峰值。出院后，胰岛素需求量迅速下降，导致在调整处方胰岛素剂量之前频繁发生低血糖事件。

讨论

我们报告了两例青少年和儿童新发 T1DM 病例，均在疾病表现时伴有 COVID-19。

在第一种情况下，由于担心在大流行环境中感染 COVID-19，导致延迟寻求医疗帮助。这位青春期母亲是一名接受胰岛素治疗的糖尿病患者，这一事实可能促使她更早地认识到糖尿病症状并迅速前往急诊室就诊。事实上，糖尿病家族史已被报道为 T1DM 就诊时 DKA 的保护因素，如 2011 年对儿童新发 T1DM 中与 DKA 相关因素的系统评价所示。

相反，在第一个案例中，早期糖尿病症状未被识别或被低估，并且由于出现了 COVID-19 症状，该家庭只参加了 PED。此外，他母亲对糖尿病基本护理的误解成为医疗团队住院糖尿病管理和治疗教育的障碍。这个案例还强调了青春期父母照顾的重要性，以及结构化的家庭环境对实现良好的代谢控制的作用有多大。

这两名患者都患有糖尿病，表现为 DKA 并伴有 COVID-19，并且尽管他们仅表现出轻微的 COVID-19 症状，但他们每天的胰岛素需求都在逐渐增加。

已经发表了两例 4 岁和 7 岁儿童的病例，他们以前都很健康，但同时患有新发糖尿病和 COVID-19。作者仅报告了 COVID-19 的轻微症状以及 C 反应蛋白 (CRP) 和 PCT 阴性。作者没有提供有关胰岛素日常需求的信息。其中一名患者出院后出现低血糖，导致胰岛素剂量减少，与我们病例中发生的情况相似。

作者强调，除了常见的疾病应激反应外，COVID-19 可能具有潜在的致糖尿病作用。我们的报告也支持这一发现。其他作者也提出了 SARS-CoV-2 对葡萄糖代谢的多效性影响可能超过与症状和疾病严重程度相关的应激反应的假设。在急性 COVID-19 疾病期间，导致我们的两名患者每天需要高胰岛素的机​​制可能超出了与疾病相关的应激反应本身。事实上，我们的两名患者都没有出现中度或重度 COVID-19 症状，而且他们的实验室结果都没有炎症标志物。一种可能的解释可能依赖于 SARS-CoV-2 与肾素-血管紧张素-醛固酮系统之间的相互作用。对 SARS-CoV-2 感染患者葡萄糖耐受不良发病机制的研究发现，SARS-CoV-2 使用 ACE2r 作为细胞切入点。器官中 ACE2 的表达水平越高，SARS-CoV-2 造成的损害程度就越大。研究人员发现，SARS-CoV-2 的损伤与不同器官（如胰腺）中的 ACE2 表达相关，可能是通过损伤胰岛细胞造成的。解释这一假设的另一种可能机制是 SARS-CoV-2 感染继发的过度促炎细胞因子反应。通过触发促炎细胞因子如白细胞介素 6 或通过增强遗传易感个体的自身免疫性胰腺细胞破坏。

然而，需要进行更多调查以评估新发 T1DM 与 COVID-19 之间可能存在的关联。一个国际糖尿病研究小组建立了一个名为 CoviDiab Registry Project 的全球数据库，以收集 COVID-19 相关糖尿病患者的数据，旨在调查这两种情况之间的相互作用并阐明可能的潜在机制。

学习要点

• 在大流行时代推迟就医可能会导致更严重的疾病表现。
• 经济状况不佳可能会带来晚期诊断和复杂慢性病管理的风险。
• SARS-CoV-2 可能在加速 1 型糖尿病 (T1DM) 中发挥作用，并且与可能超过与疾病相关的应激反应的胰岛素每日剂量增加有关。
• 对 COVID-19 的恐惧可能会导致延迟寻求医疗支持、干扰新发 ​​T1DM 的表现并使住院治疗复杂化并伴有焦虑和情绪困扰。