婴儿型庞贝病症状的非特异性可能会延误诊断和治疗机构

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摘要
庞贝病是一种常染色体隐性遗传性糖原代谢障碍，由溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶缺乏症引起。如果不及时治疗，婴儿期发病的形式会迅速致命，并会出现呼吸道症状，这是婴儿期的典型遭遇。我们讨论了两名从婴儿早期就出现呼吸道症状的婴儿，发现他们有心脏肥大、肌张力减退、肌酶升高，从而通过基因确认诊断出庞贝病。然而，尽管有支持性医疗护理，但由于不可逆转的肌肉损伤并发症，这两名婴儿在酶替代疗法之前就死了。出现儿童时期常见的呼吸道症状，没有低血糖、酮症酸中毒或脑病等令人担忧的症状，正如在指示患者中观察到的那样，Pompe 病的相对罕见性可能导致早期诊断失误。因此，这些病例强调了对常见儿科表现进行警惕评估的重要性，这些表现可能表现出潜在的险恶病症的症状。
背景
庞贝病 (PD; OMIM#232300)，也称为糖原贮积症 II 型，是一种罕见的糖原代谢常染色体隐性遗传病，由编码酸性 α-1,4-葡萄糖苷酶 (GAA ; EC 3.2.1.20) 酶。据估计，总发病率约为 40 000 分之一；但是，台湾和密苏里州的比例要高得多，这可能是由于创始人效应。PD 的临床表现具有广泛的表型，从婴儿期发作的 PD (IoPD) 到迟发性成人形式。IoPD 是该谱系中最严重的形式，其特征是心脏肥大、肌张力减退、呼吸窘迫和进食困难，所有这些都可归因于潜在的溶酶体糖原积累，导致溶酶体功能缺陷，从而导致不可逆的细胞损伤。尽管相对罕见，但 IoPD 的表现可以模仿呼吸道感染等常见疾病，或表现为相对非特异性的症状，如喂养不良，造成诊断困境和随后的早期诊断延误。众所周知，未经治疗的 IoPD 会迅速致命，在出生后的第一年内会因心肺功能衰竭而死亡。因此，及时诊断和开始酶替代疗法 (ERT) 对于减少后续残疾至关重要。虽然可能无法避免致命的结果，但通过在明显的肌肉损伤之前开始 ERT 可以获得最佳的临床结果。因此，必须高度怀疑并排除常见临床表现中的罕见病症，正如在这两名婴儿早期就出现呼吸道症状的婴儿中所观察到的那样。
案例展示
第一位患者（婴儿 A）是一名 4 个月大的女婴，因婴儿早期生长迟缓和持续咳嗽而就医。急性表现是由于恶化的呼吸窘迫和冷漠 3 天而没有发烧。自新生儿期晚期以来，她一直有干咳，但未对其进行进一步调查，因为这归因于单纯性呼吸道感染发作。体检期间，她没有发热、面色苍白或黄疸，也没有任何畸形特征。然而，她的嘴在休息时明显张开，可能是由于轻度巨舌症。她呼吸急促（呼吸频率：60 次/分钟，3-6 个月的正常范围：30-55 次）并且肋下和肋间后退伴鼻翼扇动。她的心率为 136 bpm（3-6 个月的正常范围：120–160) 氧饱和度 >92% 鼻导管吸氧。听诊时左肺下区有柔和的收缩期杂音伴呼吸音减弱。腹部无压痛，但有轻度肝肿大和四肢肌张力降低。她的出生史并不复杂，因为她是足月通过择期剖腹产（适应症：臀位先露）出生的，阿普加评分、平均体重 (-1 SD) 和出生时身长 (+2 SD) 均良好。没有围产期并发症。然而，观察到她的体重和身长偏离平均值，到 4 个月大时均下降到各自生长图表的 -2 标准差。她的发育评估显示，她在 4 个月大时无法在俯卧时抬起头，因此难以达到粗大运动的里程碑。图 1 )，对遗传或代谢紊乱家族史的详细调查未发现任何受影响的亲属，她的哥哥姐姐显然是健康的。


图1  婴儿 A 的基因图，显示二级血缘关系（UDS 插图）。
第二名患者（婴儿 B）是一名 7 个月大的男婴，因婴儿早期以来反复呼吸道感染和粗大运动迟缓而就医。早在 17 天大时，这名婴儿最初就出现呼吸困难和进食不良的症状，但在支持性护理下康复后，他没有接受进一步检查。在 1 个月大时，他因收缩期杂音被转诊至心脏病专家处，发现有轻度双心室肥大 (BVH)，这归因于当时母亲的妊娠糖尿病 (GDM)。然而，在随后的审查中 BVH 显着恶化导致进行了家庭筛查，但没有发现直系亲属中有任何心脏异常。他的产前病史显示他的母亲患有 GDM，通过口服降糖药可以合理控制血糖。他通过紧急剖腹产足月出生（适应症：产程缺乏进展），具有良好的 Apgar 评分、平均体重 (+1 SD) 和出生时身长 (+2 SD)。在最初的 4 个月内，他因呼吸困难发作三次入院，所有这些都通过支持性医疗和/或抗生素治疗得以解决。随后，在他 5 个月大时，被发现有中度肝肿大；因此，将调查指向导致储存障碍的先天性代谢错误。当他在 7 个月大时再次出现时，他的体重和身长默认增长为各自增长图表的 -1 标准差。体检时，他的五官轻度粗糙，左前臂及双脚踝有轴外蒙古青斑。他呼吸急促（>40 次/分钟，6-9 个月的正常范围：25-40 次），接受鼻导管吸氧时心率 >100 bpm（6-9 个月的正常范围：100-150 次）。他有 4 cm 的无压痛性肝肿大，四肢肌张力和力量降低（3/5-4/5 级；肢体可以完全抵抗重力运动，但没有抵抗力）。他的发育评估显示头部控制和坐姿的粗大运动延迟比平时晚 1 个月。他有一个健康的兄弟姐妹，他的家族史没有显示任何血缘关系或家族障碍。100 bpm（6-9 个月的正常范围：100-150）鼻导管吸氧。他有 4 cm 的无压痛性肝肿大，四肢肌张力和力量降低（3/5-4/5 级；肢体可以完全抵抗重力运动，但没有抵抗力）。他的发育评估显示头部控制和坐姿的粗大运动延迟比平时晚 1 个月。他有一个健康的兄弟姐妹，他的家族史没有显示任何血缘关系或家族障碍。100 bpm（6-9 个月的正常范围：100-150）鼻导管吸氧。他有 4 cm 的无压痛性肝肿大，四肢肌张力和力量降低（3/5-4/5 级；肢体可以完全抵抗重力运动，但没有抵抗力）。他的发育评估显示头部控制和坐姿的粗大运动延迟比平时晚 1 个月。他有一个健康的兄弟姐妹，他的家族史没有显示任何血缘关系或家族障碍。
调查
除了肌酶升高外，这两名婴儿的基本检查均在正常范围内。包括血浆氨、乳酸、动脉血气分析和尿酮在内的代谢筛查未能显示这两名婴儿有任何明显异常。然而，在出现呼吸窘迫的急性表现时，两名婴儿均表现出 II 型呼吸衰竭（婴儿 A：呼吸性酸中毒伴低氧血症，婴儿 B：混合性呼吸和代谢性酸中毒伴低氧血症），表明呼吸机制衰竭。调查结果总结见表1。
表格1  生化和血液学调查结果总结





两名婴儿的胸部 X 光检查均显示出巨大的心脏肥大（图 2 和图 3）。超声心动图显示婴儿 A 左心室肥厚伴轻度心包积液（图 2），而婴儿 B 有严重 BVH（图 3）。此外，婴儿 B 在心电图上有高 QRS 波，在腹部超声扫描上有非特异性肝肿大。他的肝活检组织学提示代谢性肝病可能伴有贮积症（图 4），而他排除多发性骨发育不全的骨骼检查结果正常。


图 2  婴儿 A 在 4 个月大时的放射学检查结果。(A) 胸部 X 光片上由于胸腔积液导致大量心脏肥大伴左肋膈角闭塞，(B) 左心室短轴视图显示超声心动图上严重的向心性左心室肥大，(C) M 型超声心动图显示大体左心室室间隔肥厚、左心室后壁）。


图 3  婴儿 B 7 个月时的放射学检查结果。(A) 胸部 X 光片上的大量心脏肥大，(B) 心脏的短轴视图在超声心动图上显示严重的双心室肥大。

图 4  6个月大的婴儿B的组织学发现。(A) 肝活检的 H&E 染色显示肿胀的肝细胞簇，细胞质透明（箭头）和细胞质颗粒度。有轻度慢性炎症，无胆汁淤滞或脂肪变性。未见典型的戈谢细胞，(B) 肝活检的 Masson 三色染色显示肝脏结构完好无纤维化，(C) 肝活检的高碘酸-希夫 (PAS) 染色显示肝细胞均匀扩张，胞浆内糖原积聚（箭头）给出阳性 PAS 反应（×200 放大倍数）。
考虑到关键的临床特征（呼吸窘迫、肌张力减退、心肌病）和当地可用的实验室检查证实肌肉损伤，PD 是最可能的诊断可能性（参见鉴别诊断）。由于斯里兰卡无法进行专家确认测试，GAA 水平评估在印度甘加拉姆爵士医院的医学遗传学中心进行，基因研究在奥地利的 Archimed Life Science（针对婴儿 A）和 Supratech Micropath 进行印度实验室和研究所（针对婴儿 B）使用干血斑点 (DBS) 的白细胞。两名婴儿的总和溶酶体 GAA 水平都显着降低，证实了 PD 的诊断（表 2). 鉴于明确的结果，无需通过尿葡萄糖四糖 (UGlc4) 分析进一步确认。基于下一代测序的分子遗传学研究揭示了它们的基因型是GAA的复合杂合变体，导致严重形式的经典 IoPD（表 3）。

表 2  干血斑白细胞中的酸性 α-1,4-葡萄糖苷酶 (GAA) 活性


表3  GAA变异分析总结


鉴别诊断
根据指示患者的临床表现，诊断检查考虑了两个广泛的临床实体：肌病（由于存在张力减退和 II 型呼吸衰竭）和器官肿大（由于存在心脏肥大和肝肿大）。对于肌病，考虑了糖原贮积症（PD、Cori 病）、脂肪酸氧化缺陷（FAOD）、肉碱缺陷和线粒体/氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷，而溶酶体贮积症如 PD、粘多糖贮积症和尼曼-皮克病被考虑在内考虑器官肿大。根据其关键生化特征，暂时排除了上述每个差异。例如，由于没有酮症性低血糖症，Cori 病（糖原贮积病，GSD-III）被排除在外，尽管肌肉损伤标志物增加的病史和检查结果是一致的。同样，尽管存在临床特征，但由于没有明显的乳酸酸中毒，OXPHOS 缺陷的可能性较小。由于没有低血糖，FAOD 和肉碱疾病也被认为不太可能，但如果没有尿液有机酸分析和血浆肉碱分析，则无法自信地排除。虽然临床表现和心脏扩大伴心包积液与婴儿 A 的感染性心肌炎相符，但由于没有发热和正常的炎症标志物，这不太可能。由于没有低血糖，FAOD 和肉碱疾病也被认为不太可能，但如果没有尿液有机酸分析和血浆肉碱分析，则无法自信地排除。虽然临床表现和心脏扩大伴心包积液与婴儿 A 的感染性心肌炎相符，但由于没有发热和正常的炎症标志物，这不太可能。由于没有低血糖，FAOD 和肉碱疾病也被认为不太可能，但如果没有尿液有机酸分析和血浆肉碱分析，则无法自信地排除。虽然临床表现和心脏扩大伴心包积液与婴儿 A 的感染性心肌炎相符，但由于没有发热和正常的炎症标志物，这不太可能。表 4 和表 5总结了与 IoPD 具有相似表现的疾病的基本临床和生化发现。最近，先天性代谢病研究学会推出了一种新的搜索工具，以简化先天性代谢病的鉴别诊断。这个先天性代谢错误知识库 (IEMbase) 旨在匹配临床症状和生化标记物的组合，以产生优先鉴别诊断，并可访问有关疾病的更多信息，这些信息可在 IEMbase 2.0.0 版中免费获得。

表 4  与 IoPD 具有相似表现的疾病的临床表现比较

表 5  与 IoPD 具有相似临床表现的病理学的主要生化发现


结果和后续行动
到婴儿 A 在 5 个月和婴儿 B 在 8 个月时用酶测定确认 IoPD 诊断时，两个婴儿都发生了不可逆的肌肉损伤，此时 ERT 可能不太有效。为这两名婴儿提供了支持性医疗护理，包括气道正压通气辅助供氧、清除呼吸道分泌物、治疗肺部感染、强饲喂养以获得足够的热量摄入以及体液状态管理。然而，由于斯里兰卡没有 ERT，因此在开始特定治疗之前，两名婴儿都死于心肺衰竭。对携带状态的指数患者的兄弟姐妹进行基因筛查未发现任何致病性GAA变体。对父母进行了遗传咨询，并告知他们有 25% 的可能性怀上另一个患有 PD 的孩子，而孩子成为携带者的可能性为 50%。虽然可以在未来的怀孕中进行基于绒毛膜绒毛取样的产前诊断，但在斯里兰卡不能免费获得，而且对于指示患者的家庭来说，这不是一个负担得起的选择。因此，强烈建议他们在出生后的前 2 周内对新生儿进行基因检测，因为在发生不可逆的肌肉损伤之前进行及时诊断可以显着改善受影响婴儿的临床结果，尽管完全治愈是不可能的。

讨论
糖原是人体碳水化合物的主要储存形式，主要存在于肝脏和骨骼肌中。它是由 1,4 个糖苷键连接的大 D-葡萄糖均聚物，每 4-10 个残基有 1,6 个分支点。细胞质酶对肝糖原的顺序作用在禁食期间将葡萄糖释放到循环中，而在肌肉中，相同的过程会为肌肉收缩提供葡萄糖。参与糖原分解的酶的遗传性缺陷可导致糖原过度积累，与间歇性低血糖、肌肉功能障碍或两者有关。 图 5总结了糖原降解障碍以及相应的酶缺陷。缺乏 PD 的 GAA 通过水解 1,4-糖苷键和较小程度的 1,6 键从糖原中释放葡萄糖。然而，这不是为了提供葡萄糖，而是为了降解溶酶体从胞质溶胶中吸收的糖原，这可能是在受损结构元件或细胞器自噬之后发生的。因此，缺乏 GAA 会导致糖原积累，但不会导致低血糖和代谢后遗症。因此，如在指标患者中观察到的那样，PD 中缺乏警告代谢迹象可能会显着导致诊断延迟。

图 5  糖原分解途径与相应的酶缺乏症（UDS 插图）。GSD，糖原贮积病。

溶酶体是含有酸性水解酶的膜结合细胞器，在糖原、糖胺聚糖、鞘脂和蛋白质等大分子的分解代谢中起着核心作用。因此，这些水解酶的功能缺陷导致未消化底物的积累，这是溶酶体贮积症的常见标志。PD 中缺乏 GAA 导致其底物糖原在溶酶体中积累，导致溶酶体肿胀和破裂，伴有溶酶体功能障碍和随后的细胞损伤，从而导致多器官受累。 图 6在细胞水平上说明 PD 的发病机制。由于自噬-溶酶体途径在大分子降解、回收磨损的细胞器、去除有毒物质和细胞适应各种压力方面起着至关重要的作用，功能失调的自噬会导致一系列事件，远远超出进行性糖原积累的范围。涉及的器官系统包括；心脏（肥厚性心肌病）、骨骼肌（肌张力减退、肌力下降、运动迟缓、巨舌症和 II 型呼吸衰竭）、平滑肌（喂养困难）、肝脏（肝肿大和肝细胞损伤）和中枢神经系统（生理疲劳）。这些症状通常在婴儿期出现，表现为 IoPD，这是 PD 谱中最严重的形式。通常，疾病严重程度与残留的 GAA 活性呈负相关，IoPD 临床发病的中位年龄为 1.6 个月。肌肉是导致肌张力减退和无力的最受累器官，PD 也被归类为代谢性肌病。由于全身肌张力减退和呼吸肌无力，患有 PD 的婴儿更容易发生肺部感染，这是在指标患者中观察到的一个突出的临床表现。


图 6  由溶酶体糖原积累引起的庞贝病的发病机制（UDS 插图）。GAA，酸性α-1,4-葡萄糖苷酶。
1932 年 PJ Pompe 对 PD 患者的首次描述指出，它是一种快速进展的疾病，伴有心脏肥大、肝肿大、肌张力减退，并在出生后第一年内因心肺功能衰竭而死亡，这描述了 IoPD 的经典表现。然而，由于临床症状的非特异性性质，除非综合考虑，否则不会直接指向 PD，因此在初次就诊时怀疑 PD 的指数可能较低，尤其是在 PD 发病率较低的地理区域。心脏肥大是在这两个婴儿中观察到的第一个令人担忧的迹象，由于与肥厚性心肌病相关的异质性病因，它构成了重大的诊断挑战，包括：先天性新陈代谢错误、畸形综合征、神经肌肉疾病和非遗传病症（例如母体妊娠期糖尿病）各占病例的 10% 以下，而肌节蛋白病占大多数 (50%)。由于 PD 的罕见性和具有相似表现的多种疾病，最初的诊断检查可能会忽视 PD，正如在指示患者中观察到的那样。这可能导致在初次就诊时采用对症管理方法，这对 PD 是有害的，因为随着时间的推移会发生不可逆的肌肉损伤。事实上，婴儿 B 的肥厚性心肌病最初归因于母体 GDM，并在连续超声心动图期间观察到其显着增加之前得到了预期的治疗。
由于疾病的进展性，IoPD 患者在没有 ERT 的情况下会在出生后的第一年内死亡。重组人 GAA (rhGAA) 的 ERT 是唯一显示可提高患者存活率的治疗方法，交叉反应免疫材料 (CRIM) 阳性患者表现出更好的免疫耐受性。根据内源性 GAA 的存在与否确定的 CRIM 状态是对 ERT 成功反应的关键决定因素。即使产生少量内源性 GAA（称为 CRIM 阳性）的能力也会诱导患者对外源性 rhGAA 蛋白的耐受性，从而降低针对作为 ERT 施用的 GAA 产生免疫反应的可能性。相反，不产生任何内源性 GAA（CRIM 阴性）的患者由于针对蛋白质的抗体产生而对外源性 rhGAA 表现出较差的免疫耐受性，最终降低了 ERT 的疗效。由于存在至少一种 CRIM 阳性变异会导致 CRIM 阳性，因此两个指数患者都可以标记为 CRIM 阳性，表明他们可能是 ERT 的候选者。
尽早开始治疗可显着改善生活质量，因为在溶酶体糖原累积导致不可逆肌肉损伤之前引入 ERT 可实现最佳运动结果。因此，为了使患者获得最佳临床结果，需要及早识别疾病。IoPD 诊断算法的初始步骤包括临床警惕，通过将拼图中的所有部分加在一起，早期识别可能的 PD，包括心脏、呼吸、神经肌肉症状和肌肉损伤标志物升高的调查发现，尤其是 CK，一种敏感的虽然 PD 的非特异性指标。通过测量 GAA 活性来确认诊断，GAA 活性低于 IoPD 正常受试者的 1%。遗传分析是对诊断的补充，特别适用于在家庭筛查期间识别携带者。发现指标患者具有导致 IoPD 的复合杂合变异，并且在婴儿 B 中观察到的错义变异 c.1560C>A 作为迟发性 PD 中发现的新突变在文献中仅报道过一次。这一发现可能会为当前关于基因型-表型相关性的知识库增加信息。
早期检测 PD 最有效的方法是评估纳入新生儿筛查的 DBS 中的 GAA 水平，在台湾和美国一些 PD 发病率较高的州引入。然而，这是一个有争议的领域，其缺点包括治疗成本高，以及是否以及何时治疗具有不确定致病性的轻度变异个体的困境。迄今为止，斯里兰卡新生儿筛查计划仅普遍检测先天性甲状腺功能减退症，而葡萄糖 6-磷酸脱氢酶缺乏症是按需检测的，并且由于上述 van El 讨论的相同原因，在斯里兰卡新生儿筛查中纳入 PD 存在争议等人。在台湾一项针对新生儿 PD 筛查的大规模试点研究中，Chien等人在 4 名 1 月龄前的新生儿中诊断出 IoPD，而对照组则在 3-6 个月时才确诊。在诊断时，所有婴儿都没有任何临床症状，但尽管肌肉力量正常，但在肌肉活检中发现 CK 水平升高（平均值 = 687 U/L）和空泡。这一发现强调了使用 CK 作为 PD 肌肉损伤的具有成本效益的替代标志物的可能性，尤其是在资源匮乏的环境中。因此，CK可用于对出现持续性呼吸道症状和肌张力减退的婴儿进行早期选择性筛查以诊断PD，为延误诊断提供解决方案。
PD是一种多系统代谢障碍，其临床管理需要一个多学科团队，包括由经验丰富的儿科医生领导的心脏病专家、呼吸内科医师、神经科医师、重症监护医师、代谢专家、物理治疗师、职业和语言治疗师、营养师、遗传和心理咨询师。护理应根据疾病的阶段和程度量身定制，主要治疗方法是 ERT，该疗法于 2006 年获得 FDA 批准，包括每两周一次的 rhGAA 给药。然而，由于 rhGAA 不穿过血脑屏障，ERT 不能缓解任何神经病理学，因此需要能够同时治疗肌肉和神经病理学的新治疗方法，例如仍处于实验状态的基因疗法。 ERT 可以显着改善患者的整体质量并间接改善其家庭成员的生活，正如 Chien等人在他们关于用 rhGAA 治疗的 IoPD 的长期预后研究中得出的结论所证明的那样，该研究表明患者实现了近-正常发育伴有残余肌病。然而，ERT 的高成本可能让普通家庭望而却步，尤其是在发展中国家，其可行性将取决于政府的积极参与。考虑到 IoPD 的进展性和致死性，临床团队肩负着为患者和家庭提供整体护理的重大责任，这主要包括姑息治疗，因为 IoPD 患者只能与延长生命的治疗共存。此外，为了使家庭能够做出适当的医疗决定，家庭的遗传咨询应侧重于提高他们的遗传健康素养、对未来风险和可用治疗的了解。
表现出婴儿期常见的呼吸道症状，没有低血糖、酮症酸中毒或脑病等令人担忧的症状，以及 PD 相对罕见，这些都可能导致 IoPD 的早期诊断失误，如在指标患者中观察到的那样。因此，这些病例强调了对常见儿科表现进行警惕评估的重要性，这可能掩盖了严重的潜在病理。
病人的观点
以下是婴儿 B 的父母用僧伽罗语叙述的英文翻译。“我们知道这是一种遗传病，所以还没有完全治愈的方法。但看到我们心爱的孩子受苦，还是令人心痛。我们想知道如果这种疾病在变得更糟之前被更早地诊断出来，他会不会受到更少的痛苦和痛苦。我们知道我们的下一个孩子也有可能受到这种疾病的影响。虽然完全治愈是不可能的，但知道有一种治疗方法可以减轻残疾是一种解脱。我们只有一个孩子，希望多生几个孩子。因此，我们将在第一周内带来我们的下一个婴儿进行基因检测。
学习要点

• 应对常见的儿科表现进行警惕的评估，不要遗漏任何潜在的病理，尤其是在复发时。
• 延迟诊断是婴儿型庞贝病总体结果的主要决定因素。
• 肌酸激酶可用作具有与肌张力减退相关的持续呼吸道症状的婴儿的 Pompe 病的具有成本效益的筛查工具。
• 在没有低血糖的情况下，出现呼吸道症状、肌张力减退、心肌病和肌酸激酶升高的婴儿应主要考虑庞贝病。