COVID-19 并发 28 周孕妇肝功能障碍

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摘要
COVID-19 疫情以惊人的速度在全球蔓延。随着大流行的升级，孕妇 COVID-19 的经验正在积累。我们介绍了一名 28 周孕妇患有 COVID-19 肺炎的病例，该孕妇已知为低置胎盘。患者就诊时肝功能检查异常，胆汁酸升高。我们讨论了这些发现的鉴别诊断，以及 COVID-19 肝损伤的可能机制。该患者的胎盘位置低意味着我们必须仔细考虑在怀孕的 COVID-19 患者中应用预防血栓的建议。通过支持性治疗，该患者病情好转，可以出院，并且足月产下一名健康的新生儿。
背景
2019 年 12 月，中国武汉市爆发了病毒性肺炎，后来归因于新型冠状病毒 SARS-CoV-2。到 2020 年 1 月 30 日，COVID-19 已被宣布为国际关注的突发公共卫生事件。在撰写本文时，全球目前有超过 1800 万例确诊病例，近 70 万人死于 COVID-19。随着大流行的继续升级，COVID-19在孕妇中的经验正在积累。然而，迄今为止收集的大部分证据都报告了这些病例的母婴结局，而不是妊娠患者特有的任何诊断复杂性或挑战。在这里，我们讨论了一例 COVID-19 病例，该病例发生在一名 28 周孕妇患有前置胎盘，并发严重的肝脏受累。
案例展示
患者是一名 35 岁的南亚裔 para 1，第二次怀孕。她的第一次怀孕并发了产科胆汁淤积症 (OC)，但这次怀孕 21 周时丙氨酸转氨酶 (ALT) 和胆汁酸 (BA) 水平正常。患者在本次妊娠中曾多次发生轻微产前出血 (APH)。详细的异常扫描显示低位胎盘，但所有其他检查，包括肝炎血清学检查和妊娠 24 周时的葡萄糖耐量试验均无异常。她在妊娠 28 + 5周时因呼吸急促和干咳到我们的三级医院就诊。大约 6 天前，她的症状开始为流鼻涕，并逐渐恶化。当时，一名家庭接触者因疑似 COVID-19 的肺炎住院，另一名在家中身体不适，症状较轻。到达时，患者的呼吸频率为 42 次/分钟，室内空气中的氧饱和度为 96%，脉搏为 133 次/分钟，正常体温为 36.7°C。胸部检查发现左下叶爆裂音和散在的喘息音。两小腿柔软无压痛，周长无差异。
调查
表 1显示了基线实验室调查。胸部 X 光 (CXR) 显示双侧斑片状肺门周围炎症变化，提示病毒性肺炎或肺水肿。没有心脏肥大。
表格1  基线实验室调查


鉴别诊断
对患者的检查和 CXR 上正常的心脏大小并未提示她的症状是由心脏或血栓栓塞引起的。鉴于她的表现和接触史，我们做出了疑似 COVID-19 肺炎的诊断。第 3 天收到确认检测到 SARS-CoV-2 RNA 并排除其他呼吸道病毒病原体的拭子结果。初始血液调查中 ALT 显着升高是出乎意料的，并促使进行第二线实验室调查，如表 2所示，以确定肝损伤的原因和程度。升高的胆汁酸 (BA) 水平提出了 COVID-19 肺炎的这次发作是否可以与 OC 共存的问题。然而，患者没有抱怨任何瘙痒，并且 BA 和 ALT 水平随着她的 COVID-19 症状的消退而改善，如表 3所示。
表 2  二线实验室调查


表3  化验异常调查的解决


治疗
在与呼吸科医生讨论后，根据当时的治疗指南，患者接受了氧疗、沙丁胺醇雾化器、静脉输液和扑热息痛的支持性治疗。她还接受了静脉注射抗生素以覆盖任何叠加的细菌感染，并在病情恶化需要分娩的情况下给予肌肉注射类固醇以促进胎儿肺成熟。她在入院当天经历了轻微的 APH，因此在产房接受治疗。产科、麻醉、新生儿、呼吸和重症监护团队都参与了有关她护理的决策。由于她没有出现随后的阴道出血，并且她的临床病程正在改善，因此从第 2 天开始给予她低分子肝素 (LMWH)，
结果和后续行动
通过支持性治疗，该患者的病情在几天内有所改善。实验室检查异常的解决方案见表3。她在第 4 天出院回家，并被建议自我隔离。鉴于前置胎盘背景下 APH 反复发作的病史，我们没有使用抗凝剂让她出院。在 31 周时，她的持续妊娠因又一次轻微 APH 发作而变得复杂。妊娠 32 周时的胎盘位置超声显示胎盘不再低位，但注意到胎儿是巨大的。随后发现她的糖化血红蛋白 (HbA1c) 和空腹血糖水平都升高了，她被诊断出患有妊娠糖尿病 (GDM)，可以通过二甲双胍治疗来控制。在引产后，她继续在妊娠 39 +1周时用产钳分娩了一名体重 3200 克的健康婴儿。

讨论
随着 COVID-19 大流行的继续蔓延，有关其对孕妇影响的证据也在不断积累。我们介绍了一例妊娠晚期感染 COVID-19 并伴有严重肝功能损害的病例。与文献中报道的大多数其他 COVID-19 病例一样，该患者在妊娠晚期出现症状。我们的患者是南亚裔，这是一个已知与需要住院治疗相关的风险因素。她出现呼吸困难，静息时呼吸频率为 42 次/分钟，符合 WHO 重症疾病标准（见表4）。大约 13% 的妊娠期确诊感染 SARS-CoV-2 的女性患有既往糖尿病或 GDM。虽然我们的患者在第一次怀孕时或在本次妊娠中因 COVID-19 就诊时未被诊断出患有 GDM，但她在康复后确实随后患上了 GDM。
表 4   WHO 重症和危重症 COVID-19 感染诊断标准

对怀孕的免疫适应非常复杂，尚未完全了解。数据表明存在从细胞介导的免疫力向体液反应的转变，但尚不清楚这是否会使母亲更容易受到病毒感染，因为它似乎也是一种动态调节，因病原体而异参与，和怀孕的阶段。由于新陈代谢率升高，产妇耗氧量增加，妊娠子宫引起横膈膜抬高，功能残气量降低。总之，这些变化可能会加剧呼吸道感染等病理过程引起的缺氧后遗症。
尽管存在这种明显的生理劣势，但目前的证据表明，孕妇感染 COVID-19 的可能性并不比普通人群高。最近对 2567 例妊娠期 COVID-19 病例进行的系统评价 5 报告称，7% 的病例需要入住重症监护病房 (ICU)，3.4% 需要机械通气，死亡率 <1%，[size=1.4]与一般成年人口。此外，与感染其他冠状病毒、SARS 和中东呼吸综合征的妇女相比，受 COVID-19 影响的孕妇也不太可能需要入住 ICU 或机械通气。目前尚不清楚孕妇似乎可以免受 COVID-19 最严重并发症影响的机制。
我们的患者的 ALT 水平为 571。肝功能障碍发生在高达 53% 的 COVID-19 病例中，并且被普遍认为是预后不良的因素。 Wang等人和 Huang等人都报告说，需要 ICU 护理的 COVID-19 患者的 ALT 水平高于不需要 ICU 护理的患者，但值得注意的是，这些研究中报告的平均 ALT 水平（35 U /L 和 49 U/L）显着低于我们患者的 ALT 水平。陈等报告了一例 COVID-19，其中 ALT 为 7590 U/L，但未具体讨论该病例的临床结果。目前没有数据调查肝功能障碍程度的增加是否会增加不良临床结果的风险，或者一般人群的预后标志物是否可以专门应用于妊娠人群。
BA 水平升高的额外发现给该患者带来了诊断不确定性，因为它增加了肝功能障碍可能与并存的产科原因（例如 OC）相关的可能性，而不是 COVID-19。OC 的发病机制是多因素的，但可能是由于雌激素和孕激素对遗传易感女性的肝脏摄取和 BA 流出的抑制作用所致。我们的患者在第一次怀孕时确实有 OC 病史；但是，她目前没有出现任何典型的 OC 瘙痒症状，尤其是影响手脚的瘙痒症。BA 水平的消退反映了她从病毒症状中获得的临床改善，但也不符合 OC 的诊断，后者通常会看到 BA 水平在出生后恢复正常。
提出的 COVID-19 肝损伤机制包括继发性炎症或缺氧介导的变化，或病毒对肝细胞的原发性感染。来自 COVID-19 患者尸检的组织学证据显示肝细胞膨胀和凋亡，以及炎症和中央小叶坏死。BA 在急性病毒性肝炎中也可能升高，这可能是由于肝细胞从门脉循环中摄取 BA 的能力受损。
不过有趣的是，SARS-CoV-2 已被证明可以通过与 ACE2 受体结合来感染细胞，而 ACE2 受体仅在肝细胞上以低水平表达。相反，胆管细胞表达高水平的 ACE2 受体。因此，COVID-19 中出现的肝损伤可能继发于胆道系统的病毒感染，由此产生的胆管功能障碍导致肝细胞内有毒 BA 的积累和肝损伤。
除了她的呼吸道症状外，我们的患者还表现出少量 PV 出血以及凝血功能紊乱。凝血异常可能直接由 COVID-19 感染引起，这可能与凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间轻度升高有关，或继发于肝功能障碍。COVID-19 还与血管内皮功能障碍和血栓栓塞并发症的可能性有关。因此，必须仔细权衡该患者的出血风险与静脉血栓栓塞风险。对这名患者进行抗凝治疗会增加 PV 出血量增加的风险，如果必须分娩胎儿，则会增加她需要全身麻醉的可能性，这是一种产生气溶胶的程序。因此，我们选择将血栓预防的给药延迟至入院第 2 天，并在出院时省略。
患有 COVID-19 的孕妇早产率很高，这通常是医源性的。相比之下，本报告中介绍的患者继续足月分娩健康的新生儿。在大型系统评价和人群队列研究中，新生儿 SARS-CoV-2 阳性率约为 1%–2%，但有关宫内传播风险的证据仍然不足，需要进一步调查。
学习要点

• 高达 53% 的 COVID-19 病例会出现肝功能异常，但没有数据表明功能障碍的增加是否与不良后果的可能性增加相关。
• COVID-19 的肝损伤可能继发于胆管感染和功能障碍。
• 建议患有 COVID-19 或从中康复的孕妇进行 LMWH 血栓预防，但这应根据每位患者的个体临床情况来判断。