晚期非小细胞肺癌的自发消退

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概括
局部晚期肺癌如果不治疗，通常会进展，但进展速度可能会有所不同。作者报告了一名 84 岁女性的病例，她在左肺下叶出现放射学进展、活检证实的 IIIB (T2N3) 期鳞状细胞癌。她的疾病已经发展到无法根治的地步，而且鉴于没有可以缓解的症状，她没有接受抗癌治疗。在后续行动中，她的肿瘤在连续胸部 X 光检查中被发现尺寸自发消退。活检后 8 个月，再分期 CT 显示扩大的活检证实纵隔和肺门淋巴结完全消退，原发肿瘤明显消退。她在临床上保持良好。背景肺癌目前是全世界癌症死亡的最常见原因。2004 年全世界有 130 万人死于肺癌（占所有死亡人数的 2.3%）。 Doll 和 Hill 在 1950 年代指出了与烟草使用的直接联系，尽管烟草使用正在减少，但肺癌仍然是一个主要的公共卫生问题. 它是所有癌症中生存率最低的癌症之一，总体 5 年生存率仅为 14%。据报道，1 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分期特异性 5 年生存率为 42%（诊断时占患者的 15%），在 IV 期下降至 <5%。IIIB 期 NSCLC 的中位生存期为 8-13 个月，3年和 5 年生存率在 3% 到 7% 之间。鳞状细胞癌占所有肺癌的 25-30%。癌症的自发消退通常是一种罕见的事件，估计发生率<0.001%，在过去 60 年中报告的此类晚期 NSCLC 病例不到 10 例。我们提出了一个罕见且有趣的病例，该病例是一名 IIIB 期活检证实为鳞状细胞肺癌的患者，其肿瘤在没有积极的药物或手术治疗的情况下自发消退。
案例展示
一名身体健康的 81 岁女性最初于 2006 年 11 月因少量咯血就诊于她的家庭医生。检查显示左下叶肺斜裂处有一个 14 毫米的针状结节，没有淋巴结肿大或淋巴结肿大的证据其他CT异常。她的咯血没有治疗就解决了。她有 35 包年的吸烟史，并且只有血脂异常、骨关节炎和药物控制的甲状腺功能减退症的病史。她的药物包括立普妥、阿司匹林、左旋甲状腺素、考来烯胺和氨基葡萄糖。
调查
2007 年 1 月进行的左肺下叶病变的 CT 引导活检显示没有异常细胞。由于病变很小，建议使用间隔成像进行主动监测。她在 2007 年 4 月和 2007 年 12 月的初始再分期 CT 显示病灶大小没有变化。然而，在 2008 年 6 月，即初步诊断后 18 个月，略有增加至 16 毫米，并注意到周围的结节高达 9 毫米。由于她身体状况良好且无症状，患者当时拒绝进行活检。2009 年 1 月复查 CT，发现进展明显，主要病灶增大至 3.9×3.3 cm，与 2 cm 卫星病灶相邻。注意到一个 2.5 cm 的左肺门淋巴结。图 1）。2009 年 3 月的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG PET)-CT 成像显示在两个左下叶病灶内有显着摄取，主要病灶的最大标准摄取值 (SUV) 为 11.5，卫星病灶为 9，左肺门为 8.5淋巴结（图 2）。左下气管和右下气管旁纵隔淋巴结内也发现了 SUV。纵隔镜检查证实纵隔受累，气管旁区域双侧转移性 NSCLC 活检阳性。

图1  2009 年 2 月通过超声引导活检获得的组织显示左下叶鳞状细胞癌。

图 2  2009 年 3 月的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 CT 扫描，显示左下叶内最大标准摄取值的区域。

值得注意的是，在 CT 和 PET 上都看到了一个 1 cm 的右侧乳房肿块，随后的乳房 X 线照相术和超声引导下活检显示 ER/PR 阳性，HER-2 阴性浸润性导管癌，I 期 (T1N0M0)。病理学不同于她的肺和纵隔活检。包括 MRI 大脑在内的其余转移检查结果均为阴性。
治疗
鉴于调查结果，结论是这名 83 岁女性患有 IIIB 期 NSCLC (T2N3M0) 并同时患有右侧乳房的 1 期导管癌。考虑到广泛的淋巴结受累、侵袭性放疗或联合化放疗的毒性、IIIB 期肺癌患者的低治愈率以及患者的偏好，我们一致同意采用观察性治疗方法。鉴于她没有症状，没有姑息性放疗的指征，她也没有兴趣进行姑息性化疗。鉴于她的晚期肺癌被认为是更危及生命的恶性肿瘤，因此也没有开始对她的早期乳腺癌进行治疗。患者决定寻求替代草药疗法，并于 2009 年 9 月开始服用 Essiac 茶，并继续这样做，
结果和后续行动患者继续每 3 个月到内科和放射肿瘤学随访门诊就诊。2009 年 6 月的成像显示她的左下叶肿瘤消退，并且这种情况一直持续到出版时。图 3–6分别显示了 2009 年 4 月、2009 年 6 月、2009 年 9 月和 2010 年 3 月进行的连续胸部 X 光检查。图 7显示了她在 2009 年 3 月进行的分期检查期间 PET 扫描的 CT 部分，图 8显示了 2009 年 12 月左下叶肿块随后缩小至 2×4.5 cm（肺窗）。图 9和10类似于图 7和8, 但纵隔窗更好地显示了肺门淋巴结肿大的消退。患者在临床上仍然没有症状，并且鉴于她的肺癌影像学有所改善，Arimidex（一种芳香酶抑制剂）于 2010 年 2 月开始作为一种激素治疗她的乳腺癌。肺部肿瘤的缩小在 Essiac 之前就开始了，而且远早于 Arimidex。

图 3 2009 年 4 月的胸部 X 光检查。

图 4 2009 年 6 月的胸部 X 光检查。

图 5 2009 年 9 月的胸部 X 光检查。

图 6 2010 年 3 月的胸部 X 光检查。

图 7 2009 年 3 月的分期 CT 扫描。

图 8 2009 年 12 月拍摄的 CT 扫描图像显示左下叶肿块减少。

图 9 2009 年 3 月的 CT 扫描纵隔窗显示淋巴结病变。

图 10  2009 年 12 月的纵隔 CT 扫描窗口显示纵隔淋巴结肿大减少。

讨论
Everson 和 Cole 在 1966 年将已证实癌症的自发消退定义为完全或部分、暂时或永久消失的完全或部分、暂时或永久消失的所有或至少一些相关参数的可靠诊断的恶性疾病，没有任何药物治疗或存在被认为是治疗的情况不足以产生最终的回归。据估计，自发消退率约为 6 万至 10 万分之一的癌症患者；其中三分之二发生在恶性黑色素瘤、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和儿童神经母细胞瘤中。我们的文献综述显示，从 1950 年到 2004 年，只有 11 例报告的晚期 (III-IV) NSCLC 自发消退病例。其中大多数 (7/11) 在组织学上被发现是鳞状细胞。所有 7 名患者均为男性，中位年龄为 59 岁（范围 37-63 岁），4 例经连续影像学/支气管镜检查证实自发消退，3 例经尸检证实。平均随访时间为 8.6 年（范围 2-15）。关于导致癌症自发消退的潜在机制有多种理论。这些包括以下内容。全身感染后调节的免疫反应免疫反应被认为与局部细胞因子释放和/或细胞免疫激活有关，导致炎症坏死或 T 细胞介导的细胞凋亡。在一些病例报告中，在病毒感染（例如，麻疹、带状疱疹和肝炎）的情况下释放的细胞因子已被理论化为与自发消退有关，主要是非霍奇金淋巴瘤。在以前的病例报告中，细胞相关的自发性消退与急性髓性白血病 (AML) 有关，与严重的肺炎和其他细菌感染有关。一般而言，自发消退的免疫学机制主要与血液恶性肿瘤而非实体癌有关。在与该病例相关的整个时间段内，我们的患者没有出现任何明显的全身感染。
从正常到恶性的分化恢复正常分化机制与早期（或癌前）细胞转化回正常细胞有关，通常被认为是由于在去除先前存在的致癌物的情况下进行的细胞修复。它们主要在生殖细胞肿瘤或浸润前肿瘤中报道，据我们所知，在晚期 NSCLC 中没有报道。
荷尔蒙机制在自发消退的激素机制方面，最近的研究表明，一些肺癌（主要是腺癌）中存在雌激素受体，有一个病例报告显示，在激素替代治疗开始后肺部结节增大，停药 6 周后消退。我们案例中的患者直到首次通过放射学观察到肺癌消退后 6 个月才开始对她的共存乳腺癌进行激素治疗，因此这不太可能解释她的癌症消退。
心理神经免疫机制长期以来，人们一直在与有或没有宗教哲学的强烈信仰相关的治疗背景下讨论心理神经免疫学机制。目前的理论表明，社会心理应激源的增加会影响细胞因子，如干扰素-γ和白细胞介素-2，从而降低自然杀伤细胞和淋巴细胞激活的杀伤细胞的细胞毒性。该理论表明，积极思考和减少内部压力和焦虑可以提高身体的自然防御能力，并可能在某些情况下导致缓解。研究检查了每周支持性团体治疗对转移性乳腺癌总生存期的影响，结果喜忧参半，但尚未找到明确的答案。就癌症的自发消退而言，众所周知，心理神经免疫学案例既难以证明又难以反驳，因此在自发消退的讨论中总是会出现。另一种可能的解释是，退化与患者服用的替代草药 Essiac 有关。Essiac 是四种草药（牛蒡根、羊酢浆草、滑榆树皮和土耳其大黄）的组合产品，尽管确切的配方是专有秘密。Essiac 的支持者声称它可以增强免疫系统，减轻疼痛，并可以缩小肿瘤大小，延长所有类型癌症患者的生命；然而，多项科学研究尚未得出任何这些影响的证据。还应注意的是，该患者在开始该制剂时已经显示其肿瘤的放射学改善（放射学改善首次注意到 2009 年 6 月，而她于 2009 年 9 月开始服用 Essiac）。总之，癌症的自发缓解是一种罕见事件，在晚期 NSCLC 的情况下更为罕见。我们的患者在经活检证实的局部晚期肺癌出现相对快速恶化的证据后，在诊断后 12 个月以上的重复放射影像学检查中表现出逐渐改善，并且仍然健康，但对她的临床病程没有明确的解释。据我们所知，这是首例有记录的女性患者或 65 岁以上的晚期鳞状非小细胞肺癌自发消退的病例。
学习要点

• 该病例表明，很难预测临床过程，即使是常见的恶性肿瘤，即使有先前放射学进展的证据。
• 可以看到罕见的自发消退。
• 临床医生在讨论预后时应注意不确定性和多变的临床过程。