雷莫芦单抗治疗期间血管内皮生长因子受体

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摘要
血管生成抑制剂雷莫芦单抗 (IMC-1121B) 是一种完全人源化的 IgG1 单克隆抗体，靶向血管内皮生长因子受体 2 的细胞外结构域。雷莫芦单抗已被批准作为肺癌的二线治疗药物。化脓性肉芽肿是皮肤或粘膜的获得性良性血管肿瘤。我们遇到了一名接受雷莫芦单抗治疗的化脓性肉芽肿患者。患者是一名 48 岁的日本女性，患有晚期肺癌，她曾接受过多种化疗方案的大量预处理。雷莫芦单抗作为多西他赛的五线治疗给药。10天后，她的手指上出现了一个无痛的米色或粉红色丘疹。一个月后，它的尺寸增加到 20 毫米。我们使用被诊断为化脓性肉芽肿的切除标本通过免疫染色检查了病理状况。矛盾的是，这种血管肿瘤是在使用血管生成抑制剂期间出现的。背景化脓性肉芽肿 (PG) 是皮肤或粘膜的获得性良性血管肿瘤。PG被认为是一种反应性肿瘤样病变，由各种刺激引起，例如慢性低度刺激、外伤、激素或药物引起的反应。很少有关于化疗期间 PG 发展的报道，其中仅包括 1 例已知的在 ramucirumab 给药期间出现 PG 的病例，其中检测到了KDR（血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)）p.T771R 突变，但未评估 VEGFR2 表达. 因此，在这项研究中，在雷莫芦单抗给药期间出现的罕见 PG 病例中，通过免疫组织化学评估了 VEGFR2 的表达。
案例展示
一名 48 岁女性因在 2012 年 3 月的年度健康检查中发现胸部异常而被转诊到我们这里。胸部 CT 扫描显示左下叶有肿块，同时存在胸膜结节。诊断性经支气管肺活检显示肺腺癌分类为 IV 期 (T4N3M1a)。开始卡铂+培美曲塞+贝伐单抗联合化疗；然而，在初始治疗期间检测到 ALK 融合基因突变。一线治疗后病情复发，患者依次接受克唑替尼、艾乐替尼和纳武利尤单抗治疗。给予多西他赛和雷莫芦单抗十天后，右手拇指远端指间关节出现无痛米色至粉红色丘疹。肿瘤偶尔出血，但没有缩小。一个月后，图 1）。

图1
化脓性肉芽肿：肉眼观察结果。在右手拇指 DIP 关节上看到一个约 20 毫米的带蒂肿瘤。DIP，远端指间关节。

结果和后续行动
由于可疑的恶性转移，肿瘤被手术切除。PG切除后没有复发。不幸的是，由于疾病进展，多西他赛加雷莫芦单抗被停用。切除组织标本的 H&E 染色显示表皮覆盖的突起病变显示不规则增殖。组织病理学结果与 PG 一致（图 2A）。
图 2
化脓性肉芽肿。在表皮下，观察到显示出叶状致密化的毛细血管。血管内皮细胞核轻度增大。间质可见水肿、出血和轻度炎性细胞浸润。未观察到恶性细胞，结果与化脓性肉芽肿一致（（A）H&E 染色；×100（左），×400（右））。在几乎所有血管内皮细胞中都观察到 VEGFR2 的强染色（（B）VEGFR2 免疫染色；×400）。TK1 是一种细胞增殖标志物，也经常被检测到（（C）TK1/CD31 双免疫染色；×400）。VEGFR2，血管内皮生长因子受体-2。
对于免疫染色，通过用含有 1 mM 乙二胺四乙酸 (pH 9.0) 的 10 mM Tris 碱孵育切片进行热诱导抗原修复。为了检测 VEGFR2，将切片与抗 VEGFR2 兔单克隆抗体（克隆 55B11；Cell Signaling Technology，Danvers，Massachusetts，USA）孵育，然后与抗兔过氧化物酶聚合物（Nichirei Bioscience，Tokyo，Japan）孵育。反应产物用二氨基联苯胺溶液（Dako，Glostrup，Denmark）显色。使用抗 TK1 小鼠单克隆抗体（克隆 F12；Bio-Rad，Hercules，California，USA）和抗 CD31 兔单克隆抗体（克隆 EP3095）进行胸苷激酶-1 (TK1) 和分化簇 (CD31) 双免疫染色; Abcam，英国剑桥）。基于免疫染色结果，大部分血管被认为是 VEGFR2 阳性（图 2B）。TK1 是一种增殖标志物，也被发现在内皮细胞的细胞核中强烈表达（图 2C）。

讨论
PG是皮肤或粘膜的获得性良性血管肿瘤。这种高血管生成病变生长迅速，经常表现为出血性、红紫色、静脉性或穿孔性肿瘤块。在儿童中，PG 在男孩中比在女孩中更常见；然而，在成年人中，它在女性中更常见。血管瘤多见于面部和四肢；但是，它们的原因尚不清楚。
PG 来源于各种刺激，包括慢性低度刺激、外伤、激素和药物。有几篇关于药物 PG 与吉非替尼或紫杉醇相关的报道。Lim等人在 2015 年报道了在 ramucirumab 给药下 PG 的发展。他们检测到KDR的突变，这是血管病变的驱动因素，并且经常在血管成形术和血管肉瘤患者中观察到。最近，有报道使用雷莫芦单抗治疗 4 例 PG 发作。
在我们的案例中，虽然未确定KDR突变状态，但在整个血管肿瘤中检测到 VEGFR2 阳性染色。血管肉瘤的体外研究显示，KDR 基因突变导致 KDR 酪氨酸激酶自磷酸化，而 KDR 突变肿瘤均匀表达强和扩散的 KDR 蛋白，如免疫组织化学所示。因此，KDR突变可能导致 VEGFR2 过表达。因此，后者可以从雷莫芦单抗促进PG的抗VEGF作用推断。我们还分析了 TK1，一种替代 Ki-67 的细胞增殖标志物。我们通过免疫染色发现许多 TK1 阳性细胞，从而表明血管细胞的增殖。
基于手指中 PG 的发生，我们假设小伤口通过 KDR (p.T771R) 的突变引发 VEGFR2 过表达，KDR (p.T771R) 是雷莫芦单抗给药后血管病变的驱动因素。TK1 染色阳性表明血管瘤生长迅速。
由于使用血管生成抑制剂，已经有几篇关于血管肿瘤生长的报道。然而，尽管使用了血管生成抑制剂，我们还是发现了血管肿瘤生长的证据。由于同时使用雷莫芦单抗，VEGFR2 可能参与其中。总之，我们报告了一例在给予 VEGFR2 抑制剂雷莫芦单抗（一种血管生成抑制剂）期间发生血管肿瘤 (PG) 的病例。因此，在雷莫芦单抗治疗过程中，建议注意血管病变的出现，可能发生在小伤口的部位。
学习点

• 化脓性肉芽肿 (PG) 是皮肤或粘膜的获得性良性血管肿瘤。
• 在整个血管肿瘤中检测到血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 的阳性染色。VEGFR2 的过表达可以从雷莫芦单抗的抗 VEGF 作用推断，促进 PG。
• 在雷莫芦单抗治疗期间，重要的是要注意血管病变的出现。