肠外部位大 GIST 的异常表现：一个具有挑战性的诊断困境

admin

摘要
胃肠道间质瘤 (GIST) 是最近公认的肿瘤实体。过去，这些肿瘤被分类为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和平滑肌母细胞瘤，但现在很明显，GIST 是一个单独的肿瘤实体，是胃肠道最常见的肉瘤，特别是随着免疫组织化学染色技术的进步和显微结构成像的改进. 我们介绍了一个异常位置和表现模式的 GIST 病例，并概述了当前 GIST 的诊断和管理策略。罕见胃肠外间质瘤 (EGIST) 的确切发病率和肿瘤行为仍有待阐明。需要对 EGIST 进行长期随访和修改后的风险分层评估的大型系列进一步研究。
背景
胃肠道间质瘤 (GIST)，直到 2000 年才成为一种罕见的公认实体，这一时代标志着在几乎所有 GIST 肿瘤中发现的 c-kit 酪氨酸激酶的激活突变以及用特定酪氨酸激酶靶向这些突变的能力的时代抑制剂（甲磺酸伊马替尼）。GIST 肿瘤现在约占所有软组织肉瘤的 3%–5%，分别占胃肠道 (GI) 肿瘤的 3%。大多数 GIST 起源于胃 (50%–70%) 和小肠 (20%–30%)，包括十二指肠、空肠和回肠。其他部位是大肠（5%）和食道（2%–5%）。文献报道了少量胃肠外间质瘤 (EGIST)；其中大多数是病例报告或队列分析（Mettinen等人，分析 112 例病例），其中此类肿瘤的临床病理学相关性和长期随访数据很少。其他小组（FanFing 及其同事，对 114 例肠系膜 GIST 的分析）报告了其他罕见部位的 EGIST，例如肠系膜位置。
案例展示
一名 67 岁的男性患者从泌尿科转诊，他在超声 (US) 研究中偶然发现右髂窝 (RIF) 肿块时，他正在跟踪良性前列腺增生 (BPH)。患者报告有 1 年无痛性腹部肿块进行性生长的病史；他否认有任何异常的排便习惯或任何其他症状。患者的相关病史包括糖尿病（DM）、高血压（HTN）、轻度肾功能损害。值得注意的是，20 年前，当他出现上消化道出血和休克时，他在另一家医院接受了小肠肿瘤切除术。当时，切除了出血的空肠肿瘤，最终的组织病理学报告显示恶性潜能未定平滑肌肿瘤 (SMTUMP)。之后没有给予进一步的治疗，患者报告过着正常的生活。体格检查发现一个大的实性、边界不清的非压痛肿块，直径约 13 厘米，占据 RIF 和下腹部。完成的检查导致结肠镜检查和肿瘤标志物（CEA、CA 19.9、AFP）不显着。
调查要求进行腹部超声检查（图 1），显示清晰的异质性轻微回声实性肿块，具有牛眼样外观和中央坏死地理区域，可能代表中央溃疡。它在彩色多普勒上没有显示出明显的流量，这是大型 GIST 的典型特征。质量测量为 11.3×12.7×14 cm 3。注意到壁结节，可能起源于肠系膜或腹膜后。


图1
(A) 横向灰度超声 (US)。(B) 美国彩色多普勒。
腹部和骨盆的非增强 CT 扫描与口腔对比（图 2）显示右侧盆腹中线大的低衰减肠外肿块伴左侧致密小叶或附壁结节（箭头）。肿块起源于主动脉分叉前部的肠系膜或腹膜后。病灶尺寸为17.6×17.6×11 cm 3。它与邻近的肠道或器官没有联系。



图 2
冠状非增强腹部CT扫描。
腹部和骨盆的 MRI（图 3）显示来自肠系膜或腹膜后的坏死肿块，包含内部碎片、溃疡和分隔。


图 3
(A) MRI 腹部冠状 T2 脂肪饱和度。（B-D）冠状和矢状 T2 MRI。（E，F）矢状扩散和 ADC 图 MRI 序列。（G，H）钆对比剂施用后的轴向和矢状 T1 脂肪饱和度 MRI 显示壁和壁结节的进行性增强（箭头）。
肿块中的实性成分在 T2 WI (A-D) 呈低信号，左侧更突出，结节可能代表纤维组织。它也出现血管不足（G），延迟序列（H）进行性增强，并在左侧壁结节中显示小区域限制性扩散（E和F，白色箭头）。囊性成分表现出T2透光效应。
治疗患者进行了剖腹探查，发现一个巨大的白色包裹良好的实性肿块，如图 4所示，直径约 15 cm。肿块没有侵入附近的器官或结构。它与骨盆腹膜后有一个后部连接（图 5），与它完全分离。完成腹腔探查未见其他异常。术中图片提示胃肠外腹膜后肿瘤。


图 4
白色包裹良好的肿瘤。

图 5
质量与附近的结构没有连接；它只有一个后部附着在图中所示的腹膜后。

鉴别诊断
肿瘤的病理学检查报告了一个 15 厘米、囊性包裹良好的肿瘤，壁厚 12 毫米。横切面，肿瘤呈肉质颗粒状，有多个苍白坏死区和红色出血区，提示GIST。显微镜检查显示明显的出血性和囊性变性。梭形细胞核呈雪茄状，胞质淡嗜酸性，膜不清晰。其间可见由淋巴细胞组成的慢性炎症细胞。不存在异型性，注意到最小的有丝分裂 2/50 高倍视野 (HPF)，并且边缘没有肿瘤细胞（图 6）。梭形细胞中肌动蛋白和 β-连环蛋白的免疫组织化学 (IHC) 染色呈阴性，CD117 染色呈阳性（图 7 ））。鉴于肿瘤、肿瘤细胞和 CD117 阳性染色的上述特征，整体情况提示腹膜后 EGIST。

图 6
显微组织病理学显示，呈流束状的细小梭形细胞具有微弱的嗜酸性细胞质和不明显的核仁，明显的核周清除（晕圈），没有活跃的有丝分裂活动。

图 7
免疫组织化学显示肿瘤细胞中 CD117 标志物的表达。

结果和后续行动
在撰写本报告时，患者是术后 5 个月。他被转诊到肿瘤科进行辅助治疗，这被认为是由于肿瘤体积大和他的病史支持复发性 GIST 的理论。有人提出假设，他在 20 年前切除的小肠肿瘤，当时被诊断为 SMTUMP，当时没有 IHC 分析方法，在伊马替尼进化之前，是一种具有缓慢恶性潜能的原发性 GIST 肿瘤，他的目前肠外肿瘤块的表现是潜在的复发，而不是原发性 EGIST。他现在每天服用 400 毫克 GLEEVEC（甲磺酸伊马替尼）片剂，估计持续时间为 3 年。他最近在随访期间的腹部、骨盆和胸部 CT 扫描显示没有肿瘤复发的证据（图 8）。

图 8
非增强 6 个月随访 CT 扫描显示无局部复发。

讨论
GIST 的特殊临床特征、组织学和不常见的分子特征导致许多人考虑将其与常见的平滑肌肿瘤分离成一个特定的实体。对 kit 受体 (CD 117) 的显着、均匀的免疫反应性标志着此类间质瘤，在其他类型的平滑肌、胃肠道许旺氏瘤和其他胃肠道肉瘤中不存在。GIST 显示出与 cajal 肠细胞（胃肠道中的起搏器系统）的形态学和免疫表型相似性。IHC 测试极大地促进了 GIST 的鉴别诊断，该测试使用针对间充质肿瘤的完整且特异性的抗体组。大多数 GIST (>90%) 显示 IHC 过表达受体酪氨酸激酶 KIT (CD117)，存在一部分 CD117 阴性的 GIST (5%)。大约 70% 的 GIST 表达 CD34，并且可能在 IHC 上表达平滑肌肌动蛋白。其他常用标志物包括 Caldesmon、S-100（一种神经细胞标志物）蛋白和角蛋白，它们在 GIST 中可能具有不同的免疫反应性。鉴别诊断包括具有神经分化的肿瘤：胃神经鞘瘤（S100 蛋白强烈阳性，但 CD117 阴性）、具有纤维分化的肿瘤，例如影响胃的腹内纤维瘤病（CD117 阴性）、炎性胃息肉和炎症肌纤维母细胞假瘤（CD117 和 CD34 均为阴性）。IHC 还可以排除腹膜后未分化脂肪肉瘤，以及其他两种 c-kit 阳性的间充质肿瘤：恶性黑色素瘤（HMB45 和 Melan A 阳性）和血管肉瘤（CD31 阳性）的转移。GIST 肿瘤界限清楚，没有包裹，质地坚硬，颜色发白。小病灶在整个切片表面上具有均匀的外观，而大病灶可能会出现坏死、出血和囊性变区。大体上，切面呈肉质粉红色或棕褐色，有出血灶。镜下可有中等或高度细胞性，可分为梭形细胞、上皮样、印戒细胞、多形性、嗜酸细胞性变体或粘液样间质变体。小尺寸 GIST 可以在成像或内窥镜检查过程中偶然发现。症状取决于肿瘤的位置和大小、与肿瘤肿块效应相关的症状（腹痛、不适、膨胀和可触及的肿块），或其他表现为贫血和胃肠道出血的症状。增强腹部和盆腔 CT 扫描是分期和随访的首选检查。MRI 可能是一种替代方法，例如直肠 GIST。胸部 CT 扫描和常规实验室检查是对分期工作的补充。使用 FDG 正电子发射断层扫描 (PET) 扫描或 FDG-PET-CT/MRI 评估氟脱氧葡萄糖 (FDG) 摄取有助于早期检测肿瘤对分子靶向治疗或新辅助治疗的反应。在成像上，“嵌入器官”标志是识别起源器官的有用且有效的工具。 GIST 通常表现出强烈的均匀强化；然而，较大的病变显示坏死并出现异质性和血管不足。 EGIST 仍然没有典型的放射学特征，它们具有非特异性外观，具有广泛的顺从性诊断，包括平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、孤立性纤维瘤、副神经节瘤、神经鞘瘤和淋巴瘤。EGIST 在网膜、腹膜或腹膜后表现为肿块，可能是原发性 GIST 或转移性 GIST。据报道，50% 的患者出现 GIST 转移。肝脏是最常见的转移器官（65%），其次是腹膜（21%）。淋巴结、肺和骨骼的转移被认为是罕见的部位。在我们的案例中，问题是它是原发性 EGIST 还是过去诊断为 SMTUMP 的先前小肠 GIST 的潜在复发。注意到偶然发现的小（<1 cm）GIST 几乎总是以良性方式表现，而源自小肠、结肠、直肠或肠系膜的肿瘤通常与源自胃的肿瘤相比，预后较差。罕见的 GIST，称为 EGIST，出现在胃肠道外的腹腔，与最不利的结果相关，而一些 EGIST 可能是从未检测到的原发性肿瘤转移而来的。估计复发风险是一个重要因素，因为许多 GIST 具有不确定的恶性潜能。辅助治疗已成为此类肿瘤管理的标准实践，可作为复发风险的指南。提出了几个风险分层因素（表 1）：美国国立卫生研究院 (NIH) 共识标准、修改后的 NIH 共识标准和武装部队病理学研究所标准。纳入的风险因素包括；肿瘤大小和部位、每个 HPF 的有丝分裂计数和肿瘤破裂。 TNM 分期有几个局限性，不推荐在这种疾病中使用。


表格1
一些研究中使用的 GIST 复发分层方案。（取自 Joensuu、Heikki等人。“手术后胃肠道间质瘤复发的风险：基于人群的汇总队列分析。” )

突变分析
可以在 GIST 中发挥作用，因为涉及 KIT 和 PDGFRA 的突变可以在可疑的情况下确认 GIST 的诊断，并且在罕见的 CD117/DOG1 阴性疑似 GIST 病例中，其发生率为 5%。它还对分子靶向治疗的敏感性和预后规则具有预测价值，因为在 PDGFRA 外显子 18 突变 D842V 的情况下，一些 GIST 对药物伊马替尼不敏感。一些共识建议将突变分析纳入 GIST 的诊断工作应被视为标准做法。手术是局部 GIST 的标准治疗方法。肿瘤应与其假包膜一起整块切除，以产生足够的切除边缘。无肿瘤边缘的最佳宽度尚未确定。区域淋巴结切除术的价值未经证实，因为 GIST 很少转移到淋巴结。肿瘤破裂与较差的结果相关，应该报告，因为它具有肿瘤种植的风险。转移的存在并不意味着原发肿瘤的手术禁忌，而对于那些立即切除可能是病态的大胃或直肠原发灶，例如全胃切除术或腹会阴切除术，应考虑新辅助伊马替尼。在这种情况下，在开始伊马替尼治疗之前必须进行突变分析。辅助治疗（伊马替尼）的引入彻底改变了原发性 GIST 的管理，应将其视为所有原发性 GIST 切除后复发风险显着患者的标准治疗。伊马替尼的标准疗法是每天 400 毫克，持续 3 年，并且正在进行随机临床研究以测试更长的辅助治疗持续时间。尽管伊马替尼剂量增加或对伊马替尼不耐受但仍有进展的患者适合增加剂量或试用其他酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼，这是一种标准的二线治疗。没有公布的数据表明手术治疗的局部疾病肿瘤的最佳常规随访政策。我们的患者就是这种情况，怀疑在伊马替尼时代之前初次手术切除后 20 年复发。目前，建议低危患者术后每年做一次腹部和骨盆增强CT扫描，5年一次，高危患者和接受伊马替尼辅助治疗的患者每6个月一次。之后，前 2 年每 3-4 个月一次，10 年内每 6-12 个月一次，从停止伊马替尼开始。肝脏和腹膜的复发更频繁，肺和骨骼很少发生。基于有丝分裂计数、肿瘤大小和肿瘤部位的风险评估可能有助于选择常规随访政策。高危患者通常在辅助治疗结束后 1-3 年内复发。鉴于疾病可能会缓慢增长，低风险患者可能会在以后复发。
学习点

• 胃肠道外 CD117 阳性肿瘤的异常发生质疑此类肿瘤起源于 cajal 间质细胞，以及用于预测 GIST 预后的参数是否适合 EGIST 的评估。
• EGIST的起源、发病率和肿瘤行为仍有待研究。
• 需要在长期随访的大系列中进行进一步研究，为此类肿瘤制定量身定制的诊断和管理指南。