头颈部鳞状细胞癌双重检查点抑制诱导抗Zic4抗体介导的小...

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头颈部鳞状细胞癌双重检查点抑制诱导抗Zic4抗体介导的小脑毒性一例

摘要
针对程序性细胞死亡 1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 通路的联合检查点抑制疗法已成为治疗转移性黑色素瘤的成功方法，导致其在头颈部鳞状细胞癌治疗中的研究(HNSCC) 与 PD-L1 表达。尽管有可能产生出色的反应，但在使用这些治疗方式时，已经观察到自身免疫性神经毒性和副肿瘤疾病的发生率增加。我们介绍了一名接受 ipilimumab/nivolumab 联合治疗的转移性 HNSCC 患者的病例，该患者经历了严重的小脑共济失调，抗 Zic4 抗体筛查呈阳性。据我们所知，这是首例报道的与 HNSCC 相关的抗 Zic4 抗体介导的小脑毒性。尽管患者在双重检查点抑制下经历了令人印象深刻的部分反应，但他遭受了 4 级神经毒性。尽管癌症免疫疗法取得了令人兴奋的进展，但临床医生必须意识到可能发生的罕见、使人衰弱且可能以前未描述的副肿瘤和自身免疫毒性。
背景
头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是全球第七大最常见的恶性肿瘤，由于其淋巴源性扩散的倾向，通常表现为局部晚期疾病。对于铂类化疗难治的转移性复发性疾病患者，预后较差，进一步的治疗选择历来非常有限。鉴于免疫检查点抑制剂在其他恶性肿瘤中的成功，尤其是转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC)，一些转移性 HNSCC 患者目前正在接受双重检查点抑制，纳武单抗和易普利姆玛作为一线治疗和正在与接受标准护理化学免疫疗法方案的患者进行比较。除了令人印象深刻的反应外，还注意到一些与免疫相关的不良反应 (irAE)，其频率和严重程度各不相同，在某些情况下可能危及生命或致命。我们介绍了一例接受 ipilimumab 和 nivolumab 双重检查点抑制治疗的转移性 p16 阳性 HNSCC 患者，该患者经历了严重的小脑共济失调，抗 Zic4 抗体筛查呈阳性，这与小细胞肺中的小脑变性有关癌症（SCLC），迄今为止从未报道与 HNSCC 相关。
案例展示
一名 37 岁的古巴裔高加索男子，其病史仅对控制良好的高血压且既往无任何烟草使用史，因口咽出血而寻求医疗护理，并于 2016 年 10 月被诊断为 p16 阳性 HNSCC。他最初2017 年 1 月完成，2017 年 1 月完成，2017 年 1 月完成，接受 69.96 格雷分 33 次放射治疗，2 期（cT2N0M0）。我们自己的。2017 年 4 月在我们机构进行的后续正发射断层扫描显示完全缓解，没有残留或复发疾病的证据。2018 年 10 月，他出现胸壁疼痛，随后在外部机构的 CT 显示为 4。2 cm 左下叶肺部肿块，疑似恶性肿瘤。此时，他被转介到我们中心进行肺部评估。支气管镜检查显示左下叶基底段被肿瘤完全阻塞，支气管内超声下可见隆突下肿大和左肺门淋巴结肿大。活检取自左下叶和扩大的隆突下淋巴结。通过免疫组织化学，两种活检的病理结果均显示 p16 呈阳性的鳞状细胞癌呈阳性，程序性细胞死亡 1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS) 为 70%。并在支气管超声下发现隆突下和左肺门淋巴结肿大。活检取自左下叶和扩大的隆突下淋巴结。通过免疫组织化学，两种活检的病理结果均显示 p16 呈阳性的鳞状细胞癌呈阳性，程序性细胞死亡 1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS) 为 70%。并在支气管超声下发现隆突下和左肺门淋巴结肿大。活检取自左下叶和扩大的隆突下淋巴结。通过免疫组织化学，两种活检的病理结果均显示 p16 呈阳性的鳞状细胞癌呈阳性，程序性细胞死亡 1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS) 为 70%。由于个人偏好避免化疗，他于 2018 年 12 月对主要的左下叶病变接受了 30 Gray 的放射治疗。然而，在完成放射治疗之前，我们进行了正电子发射断层扫描 (PET) 扫描，结果显示更广泛和多灶性转移负担比以前意识到的要多，肺部、纵隔和胸椎都存在疾病。他的胸椎病变没有任何疼痛或神经功能障碍。鉴于他的 PD-L1 TPS 为 70%，并且希望在不使用任何化学治疗剂的情况下进行最积极的治疗，我们探索了免疫检查点抑制剂治疗的选择。CheckMate 正在研究联合检查点抑制剂治疗与抗 PD-L1 单克隆抗体 nivolumab 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（抗 CTLA4）单克隆抗体 ipilimumab 在治疗复发性或转移性 HNSCC 中的应用651 试验，将这种组合与标准一线化疗方案进行了比较，并因其临床反应而获得了极大的关注；然而，该试验的数据尚未公布，该组合尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）对该适应症的批准。并因其临床反应而引起了极大的兴趣；然而，该试验的数据尚未公布，该组合尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）对该适应症的批准。并因其临床反应而引起了极大的兴趣；然而，该试验的数据尚未公布，该组合尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）对该适应症的批准。然而，在彻底讨论了一线联合化疗与双重检查点抑制可能产生的不良反应后，患者选择了双重免疫治疗。2019 年 2 月，他开始使用抗 PD-L1 单克隆抗体 nivolumab 进行标签外双重免疫检查点抑制，剂量为 3 mg/kg，每 2 周静脉注射一次，同时使用低剂量的抗 CTLA4 单克隆抗体 ipilimumab。每 6 周静脉注射 1 mg/kg。在 2019 年 3 月之前接受了四次纳武单抗输注和两次伊匹单抗输注后，他注意到突然出现的中度视力模糊。视力模糊9天无好转，于2019年4月到我中心眼科医院就诊。眼科检查无异常，他被转介到我们医院进行检查。怀疑自身免疫毒性，患者入院。入院 2 天内，患者出现严重的构音障碍和共济失调，精神状态没有任何改变。由于跌倒的风险，他无法行走，大部分时间都卧床和坐轮椅。
调查
最初的 CT 和 MRI 脑成像以及常规血清检测均无异常。进行了腰椎穿刺。脑脊液细胞学检查未发现恶性细胞。血清和脑脊液副肿瘤组对小脑性脑病常见自身免疫病原菌的检测结果呈阴性，包括抗 Hu、抗 Yo、抗 NMDAR 和抗 GAD65 抗体；然而，在血清中检测到抗Zic4抗体。2019 年 5 月重复 MRI 显示左小脑半球出现新的液体衰减反转恢复 (FLAIR) 高信号病变。FLAIR 高信号是一个非特异性的发现；由于钆造影剂未增强该病灶，也未表现出任何周围水肿或肿块效应，我们认为该病灶代表了炎症病灶。
治疗对于与免疫检查点抑制剂相关的 4 级免疫相关性脑炎/白质脑病的治疗，美国临床肿瘤学会建议尝试静脉注射甲基强的松龙，每天 1-2 g，持续 3-5 天，可能与静脉注射 Ig，并考虑使用利妥昔单抗检测到抗体或血浆置换术，或者如果临床反应不足。同样，癌症免疫治疗协会建议每天静脉注射 1-2 g 甲基强的松龙或等效药物，如果 3 天内没有改善，则考虑进行血浆置换。在等待脑脊液和血液的复杂自身免疫和副肿瘤综合征检测结果的同时，患者在住院第 3 天开始使用脉冲剂量静脉注射皮质类固醇（甲基强的松龙每天 1 g 3 天），然后以 0.4 mg/kg 的剂量静脉注射 Ig，持续 5 天，随后进行血浆置换。在检测到抗 Zic4 抗体并重复 MRI 显示小脑高信号病变（图 1）后，开始住院治疗，患者症状稳定并轻度改善。他随后出院回家。

图1
(A) CT 上的对比增强显性左下叶肺病变，2018 年 12 月的免疫前治疗。(B) CT 上的纵隔淋巴结肿大，2019 年 2 月的免疫前。(C) 2019 年 4 月重新分期 CT 免疫治疗后，胸内疾病几乎消退。(D) 2019 年 5 月免疫治疗后 T2 加权液体衰减反转恢复 MRI 上的高信号左侧小脑病变，在以前的检查中不存在。
结果和后续行动截至 2020 年 8 月，患者还活着，并继续坐在轮椅上。在他 2019 年 4 月住院期间获得的免疫治疗后重新分期 CT 扫描显示出令人印象深刻的反应，在开始免疫治疗前 2 个月注意到先前胸部广泛转移性疾病的消退；然而，骨性病变没有改善（图1）。该患者在门诊接受了两次额外的利妥昔单抗输注，他的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态从 3 分提高到 2 分。但同时，他的转移性疾病进展。他目前正在接受卡铂和紫杉醇的全身化疗，并保持 ECOG 体能状态 3。

讨论
HNSCC是一组起源于口腔和鼻腔、鼻旁窦、下咽、口咽或喉部的原发性恶性肿瘤，是全球第七大最常见的恶性肿瘤。每年约有 600 000 例 HNSCC 新病例被诊断出来，其中仅在美国就有约 50 000 例。从历史上看，HNSCC 是一种影响有吸烟和大量饮酒史的老年人的疾病；然而，近年来，感染高危型人乳头瘤病毒 (HPV)，尤其是血清型 16，使这一趋势偏向于年轻个体。这些肿瘤穿透鳞状上皮的基底膜，患者通常最初表现为局部晚期疾病。淋巴结转移通常通过该区域丰富的淋巴网络迅速实现。尽管有多种诊断和治疗方式，但局部晚期疾病患者的 5 年无进展生存率约为 40%–50%，复发或转移性疾病的生存率很高，中位生存期为10个月。对于铂类化疗无效的转移性复发性疾病患者，预后较差，进一步的治疗选择历来非常有限。免疫疗法改善肿瘤负荷和促进消退的能力已在多种恶性肿瘤中得到证实。在转移性黑色素瘤的治疗中，针对 PD-L1 和 CTLA4 通路的联合检查点抑制疗法已被证明是一种成功的方法。2014 年进行的 Checkmate 069 试验显示，与单独使用易普利姆玛相比，联合使用抗 PD-L1 抗体纳武单抗和抗 CTLA4 抗体易普利姆玛可显着改善客观反应和无进展生存期。事实上，该试验还表明，联合治疗可降低肿瘤负荷的中位数，而单独使用易普利姆玛则肿瘤负荷略有增加。这些进展导致对免疫检查点抑制剂治疗 HNSCC 的研究，2016 年，两种抗 PD-L1 抗体 nivolumab 和 pembrolizumab 获得 FDA 批准用于治疗复发性 HNSCC。2014 年进行的 Checkmate 141 试验表明，在铂类化疗后疾病进展的复发性 HNSCC 患者中，与标准疗法（定义为甲氨蝶呤、多西他赛和西妥昔单抗）相比，纳武利尤单抗治疗可显着延长生存期. 此外，Keynote 048 比较了派姆单抗加化疗与西妥昔单抗加化疗治疗复发性 HNSCC 的疗效，发现前者与后者相比显着提高了总生存期。与转移性黑色素瘤和 NSCLC 的治疗一样，一些选定的转移性 HNSCC 患者目前正在接受双重检查点抑制治疗，使用 nivolumab 和 ipilimumab 作为一线治疗，并且正在与接受标准护理化学免疫治疗方案的患者进行比较。 CheckMate 651 试用版。随着检查点抑制剂单一疗法和联合疗法的使用范围扩大，文献中治疗相关 irAE 的异质性和复杂性列表也在扩大。在最近于 2019 年 11 月发表的 Checkmate 227 试验中，与标准护理化疗相比，纳武利尤单抗和易普利姆玛治疗 NSCLC 的总生存期有所提高，3-4 级治疗相关的不良反应在化疗组中更为常见；然而，与治疗相关的死亡在免疫治疗组中更为常见，其中致命的免疫介导的毒性表现为肺炎、心肌炎、急性肾小管坏死和心脏压塞。在 Checkmate 067 试验中，显示任何级别（包括 3-4 级）的治疗相关不良事件在联合使用 nivolumab 和 ipilimumab 治疗未经治疗的黑色素瘤时比单独使用任何一种药物更常见。在检查点抑制剂的使用越来越多之后，它们更可能危及生命的 irAEs，如暴发性心肌炎，在文献中的描述越来越好，在临床实践中也越来越为人所知。近年来发表了许多评论，调查与检查点抑制剂治疗相关的免疫相关毒性的发生，包括特别是神经毒性。在 2017 年发表于 The Oncologist 的一篇综述中，一项数据库搜索纳入了 12 项单独使用 nivolumab 或 nivolumab 与 ipilimumab 联合治疗的临床试验中的 3763 名晚期黑色素瘤患者，发现在 12 个治疗相关的严重神经 irAE 发生率约为 1%。临床试验; 这些病例中有 0.2% 构成免疫介导的脑炎。如前所述，高级别免疫相关性脑炎是检查点抑制极为罕见的不良反应。值得注意的是，尽管我们的患者接受了相对低剂量的易普利姆玛，但仍出现了严重的神经毒性。CheckMate 511 试验表明，在转移性黑色素瘤的治疗中，易普利姆玛联合纳武单抗的剂量较低（低剂量易普利姆玛 1 mg/kg 加纳武单抗 3 mg/kg，与易普利姆玛 3 mg/kg 加纳武单抗 1 mg/kg 相比，两者每 3 周服用 4 剂，随后每 4 周服用 480 mg nivolumab）在不影响疗效的情况下提高了安全性。 FDA 批准的这种药物组合用于转移性 NSCLC 的剂量是 nivolumab 3 mg/kg 每 2 周和 ipilimumab 1 mg/kg 每 6 周，根据 Checkmate 227审判。我们的患者每 6 周接受低剂量 ipilimumab 1 mg/kg 加上每 2 周 3 mg/kg 的纳武单抗，这是上述 CheckMate 511 非小细胞肺癌试验以及 CheckMate 651 和 CheckMate 714 试验中使用的剂量复发/转移性 HNSCC 的治疗，并且低于 CheckMate 511 中用于治疗转移性黑色素瘤的任何一种剂量。不幸的是，尽管接受了低剂量的易普利姆玛，他仍然经历了严重的免疫相关毒性。尽管转移性 HNSCC 对免疫检查点抑制有极好的反应，并且基于上述转移性黑色素瘤和 NSCLC 试验，使用双重检查点抑制可能会提高疗效，但自身免疫性神经毒性和副肿瘤疾病的发生率增加观察到使用这种治疗方式。我们的报告重点介绍了一名接受 ipilimumab/nivolumab 治疗的转移性 HPV 诱导的 HNSCC 患者的病例，该患者经历了严重的小脑共济失调，抗 Zic4 抗体筛查呈阳性，该抗体与 SCLC 的小脑变性相关，并且迄今为止从未在 HNSCC 报告过。建议临床医生对已接受检查点抑制的患者保持高度警惕，尤其是针对多种途径的双检查点抑制剂，因为与患者恶性肿瘤没有任何先前描述的关联的自身免疫毒性有可能发生。
学习点

• 免疫检查点抑制可能会在某些癌症的治疗中引起令人印象深刻的反应；然而，可能会发生严重的免疫相关不良事件，尤其是在使用双重检查点抑制的情况下。
• 及时识别和经验性治疗潜在的自身免疫毒性，可能有助于挽救这些患者的生命和功能。
• 建议进行广泛的测试和使用全面的自身免疫/副肿瘤面板，因为患者可能出现罕见的综合征或以前未描述的关联。