GABA B R 抗体阳性脑炎引起的癫痫持续状态，由于前列腺小...

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GABA B R 抗体阳性脑炎引起的癫痫持续状态，由于前列腺小细胞和腺癌从头混合
摘要
我们提出了一个 67 岁男性的案例研究，他出现了新的反复发作的强直-阵挛性癫痫发作。他的血液和脑脊液中的 γ-氨基丁酸 B 受体抗体检测呈阳性，随后的 CT 成像和经直肠活检证实存在局部晚期混合性小细胞和前列腺 Gleason 9 腺癌。他的癫痫发作仍然对多种抗癫痫药物的治疗产生抗药性，包括丙戊酸钠、氯巴占、托吡酯、卡马西平、苯妥英和拉考沙胺。他进展为癫痫持续状态，需要静脉注射免疫球蛋白和类固醇，1 周后进行血浆置换。癫痫持续状态是顽固的，需要多次入住重症监护病房。
背景
在副肿瘤综合征的情况下，癫痫发作的管理仍然很困难，并且依赖于潜在恶性肿瘤的治疗。本案例研究概述了一位在亚历山德拉公主医院神经内科和中风科收治的患者的表现、诊断和后续管理。
案例展示
一名 67 岁男性于 2019 年 12 月出现新发的反复强直-阵挛性癫痫发作。这与发作后混乱有关，但认知没有基线变化。这与光环无关。他没有弱点、感觉或视觉变化。没有任何发烧、寒战、旅行或生病接触史。无体重减轻、盗汗史。他否认任何呼吸道症状，包括慢性咳嗽或咯血，否认任何泌尿系统症状，包括血尿或尿流变化。他的病史有 2 型糖尿病、高血压和 45 包年的吸烟史（25 年前戒烟）。他入院时的药物包括赖诺普利 20 毫克，每天两次，二甲双胍夜间缓释剂 1.5 克和格列齐特缓释剂每天 30 毫克。否则，他在日常生活的所有活动中都是独立的，与妻子住在一起，只是偶尔喝酒。没有神经系统疾病（包括癫痫症）或发育问题的家族或个人病史。经检查，他的所有生命体征均正常。他抵达时的格拉斯哥昏迷评分为 15 分，身体状况正常。他的神经系统检查正常，颅神经、上下肢运动、小脑和感觉检查正常。他的心血管、呼吸和腹部检查均正常。
调查
他的全血细胞计数和生化（包括血清肌酐和估计的肾小球滤过率）均正常。他的第一次脑电图（EEG）正常。他的大脑核磁共振扫描是正常的。由于他的吸烟史，在他的血液和脑脊液 (CSF) 中检测了抗神经元抗体，随后检测出对 γ-氨基丁酸 B 受体 (GABA B R) 抗体呈阳性，但脑脊液中没有恶性细胞或感染。随后对隐匿性恶性肿瘤的筛查包括对他的胸部、腹部和骨盆进行 CT 扫描，结果显示右侧精囊存在软组织密度肿大和大小为 48×32 mm 的前列腺肿大（见图 1）。右侧精囊局部区域浸润和局部区域淋巴结肿大（涉及至少 5 个淋巴结）。没有其他值得注意的病变。进行了经直肠活检，证实了前列腺混合小细胞和 Gleason 9 腺癌的诊断。

图1
前列腺病变的CT成像。
由于持续的癫痫发作和癫痫持续状态的发展，要求重复脑电图，并发现左侧颞叶和中央区域存在严重脑病伴皮质功能障碍的证据。
鉴别诊断
癫痫症的鉴别诊断包括新的原发性癫痫或感染环境中的继发性癫痫症（包括中枢神经系统 (CNS) 感染）和恶性肿瘤，特别是小细胞肺癌 (SCLC)。初次入院后 5 天，检测到 GABA B R 抗体；第 6 天完成 CT 扫描，随后在第 13 天完成经直肠活检，确认总体诊断为继发于混合小细胞和 Gleason 9 前列腺腺癌的GABA B R 抗体脑炎。
治疗
该患者每天两次给予 500 mg 左乙拉西坦，但在第 7 天出现癫痫持续状态，需要将左乙拉西坦的剂量增加至每天两次静脉注射 1000 mg 和静脉注射咪达唑仑 2.5 mg。由于恢复缓慢，他随后被转移到神经病学高度依赖病房 (HDU) 进行监测。第 10 天发现与药物有关的皮疹，因此将左乙拉西坦改为丙戊酸盐 400 毫克，每天两次。在住院 3 个月期间，尽管添加和滴定了多种抗癫痫药，患者仍反复发作，他最近的抗癫痫方案现在包括每天 2 次丙戊酸盐 500 mg、夜间 10 mg 氯巴占、每天 100 mg 托吡酯、卡马西平早上 200 毫克，晚上 400 毫克，每天 2 次苯妥英钠 300 毫克和 200 毫克拉考沙胺。他还出现了几次癫痫持续状态，每次都需要 2 毫克剂量的咪达唑仑；他还需要两次进入重症监护病房 (ICU)，第一次入院时需要输注 800 毫克苯巴比妥。由于脑炎反复发作，给予 1 g 甲基强的松龙静脉注射 5 天，之后停止口服 50 mg 强的松龙，并因免疫抑制而开始使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。由于缺乏神经系统改善，他在每次入住 ICU 时完成了 5 天 30 g 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)（随后每月 30 g IVIG）和 5 天 3.5 L 血浆置换。前列腺恶性肿瘤由内科肿瘤科管理，顺铂和依托泊苷在第 15 天开始治疗。根据泌尿科，该恶性肿瘤不适合手术。咨询了放射肿瘤科，但由于持续性癫痫发作无法进行放射治疗。
结果和后续行动
不幸的是，这名患者的神经功能没有恢复，他去世了。
讨论
GABA B R 抗体相关性脑炎是一种罕见的自身免疫性脑炎，占所有自身免疫性脑炎病例的 5%。
GABA B R 是由两个亚基 GABA B 1 和 GABA B 2组成的 G 蛋白偶联受体。GABA B R 通过激活 G 蛋白偶联的内向整流钾通道和抑制钙通道来介导突触前抑制，并减弱突触前放电频率。 GABA B R 与其他离子通道和突触受体（如兴奋性谷氨酸 NMDA 和 AMPA 受体）相互作用以影响突触可塑性；这与记忆、学习和认知有关。GABAB R浓度最高的是海马、丘脑和小脑。在动物模型中，GABA B R 的破坏与癫痫发作和认知障碍有关，这与 GABA B R 抗体的作用相似。
2006 年至 2009 年期间，Lancaster等人通过对疑似副肿瘤性脑炎患者进行的基于 HEK293 细胞的检测发现了第一例 GABA B R 抗体相关脑炎病例。癫痫发作是 GABAB R 抗体相关性脑炎的最常见表现，见于 80% 的病例。其他症状包括认知障碍、幻觉、共济失调和视阵挛-肌阵挛。 50% 与恶性肿瘤相关——通常是 SCLC 或肺神经内分泌肿瘤——尽管我们的患者被发现患有小细胞前列腺癌 (SCPC)。大约 90.9% 的病例有明显的脑电图异常，通常表现为全身或局部和低振幅慢波活动。18.2% 的患者可能同时出现颞叶癫痫样放电，这在我们的患者中很明显。在 36.4% 的病例中，MRI 脑部扫描可能会在 MRI 流体衰减反转恢复 (FLAIR) 或 T2 加权成像中显示仅限于内侧颞叶、海马和海马旁回的信号增加，尽管我们的患者有正常的 MRI 脑部扫描。尽管如此，自身免疫性脑炎通常并不常见，这是由 Graus等人提出的如果满足以下所有三个标准，则应考虑将患者诊断为自身免疫性脑炎：（1）亚急性发作（快速进展<3个月）工作记忆缺陷（短期记忆丧失），精神状态改变（定义意识水平下降或改变、嗜睡或性格改变）或精神症状；(2) 至少有以下特征之一：新的局灶性中枢神经系统发现、不能由先前已知的癫痫症解释的癫痫发作、脑脊液细胞增多（>5 白细胞计数/mm 3)，MRI 特征提示脑炎（T2 加权 FLAIR 序列上的脑 MRI 高信号高度限于一个或两个内侧颞叶（边缘脑炎），或涉及灰质、白质或两者的多灶性区域，与脱髓鞘或炎症相容(3) 合理排除其他原因。
SCPC 在初始诊断时很少见（≤2% 的病例）。SCPC 更可能出现在接受过前列腺腺癌雄激素剥夺治疗的男性中，并且很少像我们的患者那样从头发生。它具有侵袭性的肿瘤生物学特性，与内脏转移和巨大肿瘤块的快速发展有关。SCPC 的特征是小细胞神经内分泌形态，分泌神经内分泌肿瘤标志物，如神经元特异性烯醇化酶和嗜铬粒蛋白 A。14 这些肿瘤独立于雄激素受体轴生长，因此通常对雄激素剥夺治疗具有抗性。 SCPC 预后不良，大多数患者在 1 年内死亡。
GABA B R 抗体相关性脑炎的管理取决于对癫痫发作和其他神经系统症状的及时处理以及潜在恶性肿瘤的治疗。没有具体的指南来确定 GABA B R 抗体相关性脑炎抗癫痫药的最佳选择或其他副肿瘤性脑炎，但抗癫痫治疗应该是积极的。根据临床结果，大多数患者不需要长期使用抗癫痫药。然而，我们的患者需要多种抗癫痫药，并且仍然有癫痫发作和认知障碍。没有关于 GABA B患者最佳使用免疫疗法的对照研究R 抗体相关性脑炎虽然通常脑炎对治疗反应良好。总体治疗反应基于临床评估，因为抗体滴度通常与疾病活动度无关。在治疗 SCPC 时，国家综合癌症网络建议在纯前列腺小细胞癌患者中联合使用依托泊苷与顺铂或卡铂，或联合使用多西他赛和卡铂。一项单臂 II 期研究调查了 113 名 SCPC 患者使用卡铂加多西他赛联合泼尼松的情况。卡铂加多西他赛进展后，患者接受顺铂和依托泊苷治疗。该队列的中位总生存期为 16 个月（95% CI 13.6 至 19.0），在四个周期的卡铂加多西他赛和随后的顺铂加依托泊苷治疗（N=71）后无进展的患者比例为 65.4% 和分别为 33.8%。雄激素剥夺通常对 SCPC 无效。
该病例突出了 GABA B R 抗体相关性脑炎患者癫痫发作管理的困难。开了四种不同的长期抗癫痫药，但未能成功减轻癫痫发作的负担。另一个困难来源是该患者可用的肿瘤治疗选择有限，并且该患者仅接受了顺铂和依托泊苷。此外，患者的癌症不适合手术治疗。他的神经系统也不够稳定，无法接受放射治疗。该病例的不寻常之处还在于，SCPC 通常在使用原发性前列腺腺癌进行雄激素剥夺治疗后出现，但该患者患有与副肿瘤综合征相关的新发疾病。
学习点

• 继发于副肿瘤现象的癫痫发作难以治疗，需要抗癫痫治疗、免疫抑制和潜在恶性肿瘤治疗的综合治疗。
• GABA B R 抗体通常继发于小细胞肺癌，但也可能继发于其他部位的其他小细胞癌。
• 原发性小细胞前列腺癌 (SCPC) 很少见，通常发生在原发性前列腺腺癌的雄激素剥夺治疗后，而不是新发疾病。
• SCPC 的治疗选择有限，预后较差。