伽玛重链病并发肺动脉高压，来那度胺治疗成功

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摘要
重链病 (HCD) 是一种罕见的 B 细胞增殖性肿瘤，其特征是产生截短的单克隆免疫球蛋白重链而没有轻链。Gamma HCD 是 HCD 的一个子组。一名 67 岁男性因呼吸困难和小腿水肿入院。根据心脏导管插入术的结果，他被诊断出患有肺动脉高压。实验室检查显示 IgG 水平升高，血清免疫电泳显示 IgG 是没有轻链的单克隆 γ 重链。最后，他被诊断出患有 gamma HCD 并发肺动脉高压。硼替佐米和地塞米松治疗开始，但在 8 个月内变得难治。因此，治疗改用来那度胺和地塞米松治疗，病情稳定控制2年以上。据我们所知，这是首例通过来那度胺和地塞米松治疗成功治疗的伽马 HCD 病例。背景重链病 (HCD) 是一种罕见的 B 细胞增殖性肿瘤，其特征是产生截短的单克隆免疫球蛋白重链而没有轻链。HCD 根据单克隆重链同种型（α、γ 和 μ）的类型分为三类。 Gamma HCD，又称富兰克林病，最初由 Franklin等人于 1964 年报道，是一种非常罕见的疾病；迄今为止只报告了大约150起案件。假定肿瘤细胞来源于具有分化成浆细胞能力的后生发中心 B 细胞。γ-HCD 的肿瘤细胞通常涉及淋巴结、骨髓、肝脏、脾脏、外周血和其他结外部位。受累组织一般表现为淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞的多形性增殖。大多数患者出现全身症状、淋巴结肿大和脾肿大。几乎 25% 的患者有自身免疫性疾病病史，例如类风湿性关节炎、自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜。多项研究报道了 gamma HCD 的临床表现和血液病理学特征的多样性，其临床过程各不相同，从惰性到进行性不等。目前对于 gamma HCD 尚无标准疗法，部分病例采用环磷酰胺、长春新碱和强的松（CVP 方案）、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和强的松（CHOP 方案）、美法仑和硼替佐米进行化疗。来那度胺是一种免疫调节药物 (IMiD)，尚未用于治疗 gamma HCD。我们在此介绍了一个合并肺动脉高压的 gamma HCD 病例，该病例显示出对来那度胺的临床反应。
案例展示患者男性，67 岁，因呼吸困难、小腿水肿 1 个月入院。他有2型糖尿病病史。检查时，他的血压为 163/88 mm Hg，脉搏 97/min，呼吸频率 26/min，O 2室内空气中的饱和度为 88%，脾肿大，未触及淋巴结肿大。胸部 X 线片显示心胸比率升高 65%。超声心动图显示三尖瓣反流压力梯度 (TRPG) 升高 75 mm Hg，因此进行了右心导管插入术。检查显示平均肺动脉压为 54 mm Hg，肺动脉楔压（PAWP）为 18 mm Hg，符合肺动脉高压。用磷酸二酯酶 5 抑制剂和前列环素类似物开始治疗；但是，没有观察到任何改进。
调查
实验室检查显示 IgG 水平升高（4850 mg/dL），他被转诊到我们科室。其他实验室数据显示白细胞计数3.0×10 9 /L，血红蛋白水平92 g/L，血小板计数79×10 9 /L，乳酸脱氢酶水平343 IU/L，血清肌酐水平0.88 mg /dL 和 IL-2 受体水平为 983 U/mL。他的外周血中没有肿瘤细胞。他的血清 IgA 水平降至 64 mg/dL，他的 IgM 水平正常（48 mg/dL），血清游离轻链比值（κ/λ）正常。血清蛋白电泳显示存在 M 蛋白（图 1）。在血清免​​疫电泳中，血清响应抗 IgG 抗血清形成 M 弓，但不响应抗 κ 抗血清或抗 λ 抗血清。血清也响应抗 IgG Fc 抗血清形成 M 弓。（图2）尿液免疫电泳未检测到Bence Jones蛋白。骨髓抽吸显示约 10% 的异常浆细胞样细胞（图 3），骨髓活检显示细胞表达 CD138，但不表达 kappa 或 lambda 链（图 4）。骨髓的流式细胞仪分析显示淋巴细胞部分没有细胞质免疫球蛋白轻链限制。PCR 分析和 Southern 印迹证实了免疫球蛋白重链基因的克隆重排（图 5）。G显带未显示细胞遗传学异常。CT显示脾肿大，无淋巴结肿大。在全身正电子发射断层扫描 (PET)/CT 上未观察到氟脱氧葡萄糖 (FDG) 摄取。

图1
血清蛋白电泳显示在 β 和 γ 级分中存在 M 蛋白。M峰的形状不典型。

图 2
在血清免​​疫电泳中，血清响应抗 IgG 抗血清形成 M 弓，但不响应抗 κ 抗血清或抗 λ 抗血清。此外，血清响应抗 IgG Fc 抗血清形成 M-bow。N，正常血清；PS，患者样本。

图 3
骨髓抽吸物含有大约 10% 的异常浆细胞样细胞。(A) May Giemsa 染色，×200。(B)May Giemsa染色，×1000。


图 4
骨髓病理学。免疫组化显示，肿瘤细胞 CD138 阳性，κ 和 λ 阴性。(A) H&E 染色，×400。(B) CD138 染色，×400。(C) CD138 染色，×200。(D) λ 染色，×200。(E)κ染色，×200。


图 5
用免疫球蛋白重链 JH 基因探针进行的 Southern 印迹证明了免疫球蛋白重链 JH 基因的克隆重排。
治疗患者被诊断为合并肺动脉高压的 gamma HCD（第 5 组，根据 Nice 分类，由于多因素机制不明导致的肺动脉高压）。患者开始接受 BD 治疗（硼替佐米 1.3 mg/m 2第 1、4、8 和 11 天/天，第 1、2、4、5、8、9、11 和 12 天地塞米松 20 mg/天）。BD治疗开始后，随着临床表现的减弱，他的血清IgG水平和TRPG立即下降。然而，经过 8 个周期的 BD 治疗后，他的 IgG 水平增加到 2500 mg/dL。我们决定 BD 治疗变得难治，并将治疗转换为 RD 治疗（来那度胺 25 mg/天，第 1-21 天，地塞米松 20 mg/天，第 1、8、15 和 22 天）。RD 治疗成功地将他的血清 IgG 水平降低到正常范围，同时 TRP​​G 为 14 mm Hg。RD治疗后，血清蛋白电泳仍可检测到M蛋白，而脾肿大减轻，异常浆细胞样细胞从骨髓中消失。患者出现 4 级中性粒细胞减少症和 3 级血小板减少症。所以，我们从第 5 个疗程开始将来那度胺的剂量减至 20 mg/天。尽管有 4 级中性粒细胞减少，但未观察到感染迹象。他在门诊接受了 2 年的 RD 治疗，其 gamma HCD 和肺动脉高压的疾病状态稳定（图 6）。

图 6
临床课程。硼替佐米有暂时的效果，但在 8 个月内变得难治。因此，给予来那度胺。超声心动图检测血清IgG水平和三尖瓣反流压力梯度（TRPG）迅速下降，病情稳定控制2年多。对治疗的反应在 IgG 和 TRPG 中是平行的。

讨论
患者没有出现全身症状、淋巴结病（如淋巴瘤）或自身免疫性疾病。主要症状为肺动脉高压引起的呼吸困难和水肿。据我们所知，尚无 gamma HCD 合并肺动脉高压的病例报告。肺动脉高压发生在几种血液疾病中，例如镰状细胞病、地中海贫血和骨髓增生性肿瘤 (MPN)。在尼斯分类中，肺动脉高压根据其病因分为五组之一，由血液疾病引起的病例被归入第 5 组，即多因素机制不明的肺动脉高压。血液疾病发展为肺动脉高压的病理机制仍不清楚且是多因素的。在溶血性疾病中，其中一种机制被认为涉及溶血，导致游离血红蛋白增加，并且由于游离血红蛋白发展为内皮功能障碍，导致一氧化氮生物利用度显着降低，从而导致肺动脉高压。在 MPN 中，骨髓来源的循环细胞可能在其发病机制中起重要作用。
一些肺动脉高压病例并发多发性骨髓瘤，其病因可能不是单一机制，而是多种机制的组合，例如免疫球蛋白轻链 (AL) 淀粉样蛋白沉积、高心输出量状态或肾脏疾病。 AL 淀粉样变性常累及心脏，左心房压力升高可引起肺动脉高压。此外，之前的肺动脉高压病例报告是由于多发性骨髓瘤患者的肺血管淀粉样蛋白沉积。高心输出量状态也促进左心房高血压。肾脏疾病导致容量超负荷和继发性高血压。本例未进行活检，PAWP轻度升高，无严重肾功能损害；因此，导致肺动脉高压的机制仍不清楚。由于 gamma HCD 和肺动脉高压对治疗的反应是平行的，我们推测肺动脉高压受 gamma HCD 病理状况的影响。
Gamma HCD 是一种非常罕见的异质性疾病，目前尚无标准疗法。在一些患者中，临床过程是惰性的，观察可能是一种治疗选择。一些报道的病例已经成功地通过使用CVP方案、CHOP方案、美法仑和泼尼松的化学疗法治疗。
此前有报道称，当肿瘤表达 CD20 时，利妥昔单抗单一疗法和联合疗法是有效的。先前的一例伴有浆细胞恶液质的 gamma HCD 病例显示对硼替佐米和地塞米松治疗有反应。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。在本例中，异常的浆细胞样细胞累及骨髓；因此，我们最初尝试用硼替佐米治疗该患者。硼替佐米有暂时的效果，但在 8 个月内变得难治。然后，我们尝试使用被归类为 IMiD 的来那度胺和沙利度胺的衍生物来治疗该患者。来那度胺是多发性骨髓瘤的标准治疗方法，联合来那度胺可改善多发性骨髓瘤的预后。此外，其对 B 细胞淋巴瘤，特别是套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的疗效已得到证实。来那度胺给药后，血清蛋白电泳检测M蛋白；然而，其水平降低，异常浆细胞样细胞从骨髓中消失。来那度胺不仅对 gamma HCD 有效，而且对肺动脉高压有效。观察到的唯一不良事件是 4 级中性粒细胞减少症和 3 级血小板减少症，通过减少来那度胺给药剂量得到改善。该患者已在门诊接受 RD 治疗 2 年，病情稳定。总之，据我们所知，这是首例显示对来那度胺和地塞米松治疗有临床反应的 gamma HCD 病例报告，我们得出结论，来那度胺有可能成为这种非常罕见疾病的有效治疗选择。

学习点

• γ 重链病 (HCD) 是一种罕见的 B 细胞增殖性肿瘤，其特征是产生没有轻链的截短的单克隆免疫球蛋白重链。
• 来那度胺有潜力成为 gamma HCD 的一种有效的新治疗选择。
• Gamma HCD 可引起肺动脉高压。