一种不寻常的顶盖低级别胶质瘤中的新 KRAS 突变

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描述
一名没有明显病史或家族史的 8 岁男孩出现 1-2 周视力下降和视力模糊。患者否认有任何头痛、呕吐、头晕、癫痫发作或虚弱。体格检查对反应迟钝的瞳孔、双侧视野狭窄和双侧视乳头水肿有显着意义。MRI（图 1A，B）显示一个非强化的顶盖肿块伴阻塞性脑积水，左侧小脑中脚有第二个病变。脊柱核磁共振检查正常。患者接受了机器人引导的顶盖肿块活检和内镜下第三脑室造口术。神经病理学（图 2A、B) 证明了一种由细长的神经胶质细胞组成的浸润性轻度多细胞神经胶质瘤，具有轻度的核多形性。鉴定出少量嗜酸性粒状体。在较高功率下未发现血管增殖、坏死或有丝分裂活性增加。在整个活检过程中存在数个神经元，表明浸润。胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 的免疫组织化学呈弥漫性阳性。抗原 KI-67 (Ki-67) 的局灶阳性率约为 3%。这些发现与具有毛细胞星形细胞瘤的组织学特征和浸润证据的顶盖低级别星形细胞瘤一致（WHO I-II 级）。下一代测序对 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 ( KRAS) c181C>A 突变。还检测到Cbl 原癌基因 B ( CBLB ) (c1877A>G) 腺瘤性结肠息肉病基因 ( APC ) (c5026A>G) 中意义不明的变异。手术后，患者双侧视乳头水肿有轻微改善。然而，在没有治疗的情况下，经过 3 年的常规神经影像学检查后，患者继续出现稳定的视力缺陷并且没有疾病进展。

图1
伴有阻塞性脑积水的顶盖肿瘤的神经放射学特征。(A) 轴向流体衰减反转恢复磁共振测序显示非增强顶盖肿瘤（箭头）伴有急性阻塞性脑积水，经室管膜水肿证实。(B) 在左侧小脑中脚（箭头）中发现了一个额外的非连续、非强化病变。

图 2
顶盖胶质瘤的神经病理学特征。(A) H&E 染色显示由细长的神经胶质细胞组成的浸润性轻度高细胞神经胶质瘤，具有轻度核多形性（20 倍放大）。发现少量嗜酸性粒状体（未图示）。(B) 在更高倍率（40 倍放大倍率）下未发现血管增殖、坏死或有丝分裂活性增加。
顶盖神经胶质瘤是罕见的低级别肿瘤，在儿科人群中更常见。最常见的临床表现是与颅内压升高有关的症状。大多数顶盖神经胶质瘤具有与毛细胞星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤相似的组织病理学特征。免疫组化显示，顶盖神经胶质瘤具有特征性的弥漫性 GFAP 和 OLig2 强阳性，而 Ki67 染色最少。然而，顶盖神经胶质瘤具有独特的 DNA 甲基化谱。此外，顶盖神经胶质瘤具有高频率的 v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 ( BRAF ) 突变（KIAA1549-BRAF、BRAF V600E和BRAF T599dup），尽管与毛细胞星形细胞瘤相比发生率较低（尤其是KIAA1549-BRAF融合）。此外，还发现了高频率的点KRAS G12R突变，并且还报告了具有BRAF和KRAS突变的顶盖神经胶质瘤。
其他罕见的 KRAS 突变如 E63K 也已被发现。
KRAS 参与许多信号级联反应（即磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT 轴、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 激酶级联反应和 Janus 激酶信号转导和转录激活因子 (JAK/STAT3)），因此是参与许多细胞过程。当突变时，它获得致癌特性，允许永久激活 RAS 分子，导致不受调节的细胞增殖。尽管 KRAS 突变与多种癌症有关，并且是所有癌症类型中最常见的 MAPK 致癌基因，但 KRAS 突变在儿科中枢神经系统 (CNS) 肿瘤中并不常见。
虽然对胶质瘤 KRAS 突变体靶向治疗的理想方法尚不清楚，但考虑下游 MAPK 抑制可能是值得的。
据我们所知，在我们的患者中发现的 KRAS c181C>A 突变尚未报道，目前尚不清楚这种突变或 CBLB 和 APC 中发现的其他突变在肿瘤生长中的作用。我们的研究结果增加了小儿顶盖神经胶质瘤的遗传多样性。
学习点

• 顶盖神经胶质瘤是罕见的低级别肿瘤，在儿科人群中更常见，并与阻塞性脑积水有关。
• 顶盖神经胶质瘤可能与多种遗传和表观遗传特征有关。
• 我们报告了顶盖低级别星形细胞瘤中的第一例 KRAS c181c> A 突变。