新冠肺炎引发的先天性新陈代谢错误

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摘要
先天性新陈代谢错误构成了发展中国家脑病婴儿的鉴别诊断，在这些国家扩大新生儿筛查不是国家卫生计划。在儿科 COVID-19 中记录了伴有脑病的急性神经系统表现。大流行还改变了父母寻求医疗保健的行为，导致急诊延误。我们说明了在 COVID-19 大流行的背景下诊断和管理一名因甲基丙二酸血症而出现急性代谢危机的 18 个月大儿童所面临的挑战。我们讨论了针对先天性代谢异常扩大新生儿筛查服务的全球现状以及大流行对儿童医疗保健的影响。
背景
先天性代谢错误 (IEM) 是由碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢的中间途径中的关键酶或辅因子缺乏引起的。这些复杂的遗传性疾病数量超过 1000 种，临床表现多样，个别罕见。 IEM 的全球流行率为每 10 万活产 50.9 例，占所有儿童死亡的 0.4%。印度的真实患病率尚不清楚，但由于高出生率和血缘关系，高于全球估计值。
全世界每年约有 1.4 亿婴儿出生。几十年前，用于检测患有特定内分泌、血液和代谢疾病的症状前婴儿的新生儿筛查 (NBS) 计划已经面世。在 1990 年代引入串联质谱 (MS/MS) 有助于将筛查“扩大”到 40 多个 IEM，这些 IEM 来自通过脚跟点刺在滤纸上收集的干血斑。扩展的 NBS 是发达国家的一项国家健康计划。印度尚未将任何形式的 NBS 作为一项全民国家卫生计划来实施。提供 NBS 的三个印度邦已将 IEM 排除在他们的小组中。扩大的 NBS 仅提供给私营卫生部门负担得起的城市，因此该国出生的新生儿中不到 3% 受益。
COVID-19 大流行改变了寻求医疗保健的行为，导致急诊延误，尤其是对于 IEM 等疾病。此外，据报道，患有 COVID-19 的儿童出现伴有脑病的急性神经系统表现，使临床情况复杂化。我们介绍了一名儿童因 COVID-19 引发的甲基丙二酸血症 (MMA) 而出现急性代谢危机。在大流行和延迟就医行为的背景下，我们讨论了发展中国家儿童诊断和管理的挑战，因为 IEM 的扩展 NBS 不是国家卫生计划。我们还讨论了印度 NBS 服务的现状和全球情景。
案例展示
一名 18 个月大的男童因 48 小时反复呕吐、呼吸急促和意识改变而被送往急诊室。他以前是个很好的孩子，排在第三位，是血缘关系出生的；之前的两个概念是自然流产。在这次急性发作前大约 4 周，他患有流感样疾病，通过咽拭子 RT-PCR 诊断为 COVID-19。不久之后，他开始在运动里程碑方面倒退。无支撑行走的孩子只能在支撑下站立，头部滞后。他的父母此时没有就医。经检查，该孩子有脑病迹象，修改后的婴儿格拉斯哥昏迷评分 10 分超过 15 分。他还出现心动过速、毛细血管充盈延迟、呼吸急促和酸中毒呼吸。所有生长测量值和枕额周长均在正常百分位数范围内。他有双侧锥体征和坚实的肝肿大。调查（表 1）显示部分代偿性代谢性酸中毒伴中度高氨血症、宽阴离子间隙和提示有机酸血症的酮症。血清乳酸和糖水平，肝肾功能正常。脑部 MRI 在 T2/流体衰减反转恢复 (FLAIR) 图像中显示苍白球高信号，并伴有弥散受限（图 1）。串联质谱显示高丙酰肉碱与丙酸血症或 MMA 的鉴别诊断。
图1
脑部 MRI (A) T2 冠状面和 (B) 弥散加权序列显示双侧苍白球对称性高信号和弥散受限。


表格1
入院时的实验室简介
我们通过碳酸氢盐校正、经验性大维生素治疗（待定 MS/MS 报告）、肉碱、苯甲酸钠和广谱抗生素来应对急性代谢危机。脑病和代谢性酸中毒在入院 72 小时内得到缓解。恢复期间，锥体外系特征如强直、肌张力障碍和震颤突出。这个孩子失去了他所有的运动里程碑。我们通过全外显子组测序证实了 MMA 的诊断。在 MMUT 基因的外显子 12 中观察到一种新的纯合子、可能致病的错义变体，c.1996G>A [p.(Val666Met)]；父母双方都是同一变种的携带者。我们开始使用蛋白质限制、维生素 B 12（1000 mcg/天）和肉碱（100 mg/kg/天，分次服用）和甲硝唑（30 mg/kg/天，分次服用）进行特定治疗，每月持续 10 天。在 6 个月的随访中，孩子已经恢复了头部控制，可以在支撑下坐下。他尚未恢复与年龄相适应的里程碑，但没有出现代谢危机。他有残余的四肢肌张力障碍。MRI T2 图像中苍白球的高信号是 MMA 的一个特征，但不是它独有的。对称性基底神经节在代谢紊乱中被特别报道。COVID-19 中未报告基底神经节受累。在指示病例中，出生时筛查或早期就医可能预防了神经系统后遗症。
全球健康问题清单

• 印度每年有 2500 万新生儿（占全球年新生儿的 18%）和大约 10% 的血缘关系，印度尚未将任何形式的 NBS 建立为全国性的公共卫生计划。
• 与内分泌和血液条件相比，通过光谱分析建立通用 IEM 筛查的优先级较低。
• COVID-19 影响了父母的求医行为；伴随感染的脑病进一步急性神经系统表现增加了急诊科儿童诊断和管理的挑战。
  

全球健康问题分析
从 2009 年到 2019 年，印度的婴儿死亡率从每千活产 47.3 人下降到 28.3。值得注意的是，婴儿死亡中的新生儿死亡率从 70.2%（每千活产 33.2）上升到 76.7%（每千活产 21.7活产儿）在同一时期。印度在所有地区通过特殊护理单位加强了新生儿护理，这有助于降低婴儿死亡率。随着早产、败血症和出生窒息导致的新生儿死亡比例下降，任何进一步减少新生儿死亡都需要实施国家统计局。印度政府印度医学研究委员会资助了一项多中心研究，该研究在 2008 年至 2013 年间筛查了 10 万名儿童，并将先天性甲状腺功能减退症和先天性肾上腺增生确定为 NBS 的优先疾病。本研究未确定印度 IEM 的患病率。印度政府生物技术部启动了国家遗传疾病管理局 (NIDAN) kendras（中心）来管理遗传疾病。 NIDAN kendras 将作为 NBS 的区域中心。NBS 小组尚不包括 IEM 筛选。扩大 IEM 的 NBS 被认为对婴儿死亡率和发病率的全球负担只做出了很小的贡献，尤其是在印度这样人口众多的国家。此外，MS/MS 不能检测所有 IEM。目前，印度 28 个邦中只有 3 个提供 NBS 作为国家资助的健康计划。果阿邦直到 2014 年才筛选 IEM；目前，扩大的 NBS 仅选择性地提供给有症状的人。在症状前诊断 IEM 对预防神经系统发病率和死亡率至关重要。然而，人们担心 MS/MS 检测到的许多疾病无法治疗或需要特殊饮食。缺乏代谢专家、成本和低优先级是其他关键问题。目前，IEM 筛选只提供给那些负担得起的人。今天，印度拥有多个实验室，可在私营卫生部门提供扩展的 NBS。尽管之前有两次流产，但 MMA 指示病例在出生时并未进行筛查。维生素 B 12反应性 MMA 在早期诊断和我们自己的经验中具有良好的结果。表 2总结了作为国家卫生服务一部分的 IEM 扩展 NBS 的当前全球状况。发达国家的筛查小组没有统一性，主要和次要目标是可变的。在低收入和中等收入国家实施普遍筛查时存在若干因素，包括政治意愿、政策制定、资金分配、基础设施、物流和技术进步。
表 2
世界范围内通过串联质谱法筛查先天性代谢异常的新生儿现状

在 COVID-19 大流行的第一波浪潮中，儿科门诊和急诊就诊人数下降，住院人数下降。在儿科医院的多中心研究中，Lee等人和 Markham等人报告说，与相应的 COVID-19 之前的年份相比，在 COVID-19 期间急诊室就诊人数减少了约 35%。患有新发糖尿病、23名阑尾炎、24名和25名癌症的儿童因并发症和次优结果而迟到。
患有罕见代谢紊乱的儿童需要持续的临床护理、生化监测、特殊饮食和药物治疗。COVID-19 大流行影响了向 IEM 提供的医疗保健服务，其中包括临床和实验室服务中断、特殊饮食不可用、感染引起的代谢危机和治疗中断。在线调查显示，在第一波期间，错过的后续预约增加了 3.2 倍。影响父母寻求医疗保健行为的人口决定因素包括旅行限制、访问医疗保健机构时害怕暴露、负担能力和重组临床服务的沟通不畅。
学习点

• 目前的全球审查​​表明，新生儿先天性代谢错误 (IEM) 筛查 (NBS) 在发展中国家的优先级较低，需要所有利益相关者的集中努力。
• 通过症状前筛查促进健康新生儿的前瞻性方法至关重要，而不是坚持对临床异常儿童采取反应性方法。
• IEM 筛查应提供给负担得起的人，直到扩大的 NBS 成为国家健康计划。
• COVID-19 扰乱了向儿童提供医疗保健的连续性，尤其是那些患有需要专门护理的罕见疾病的儿童。