重视甲状腺髓样癌的规范诊治

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甲状腺髓样癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＴＣ） 是起源于甲状腺滤泡旁上皮细胞（Ｃ细胞）的一种神 经内分泌恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的 ３％ ～５％， 比分化型甲状腺癌更具侵袭性，预后介于分化型甲状 腺癌和未分化型甲状腺之间。由于 ＭＴＣ是一种神 经内分泌恶性肿瘤，因此具有类癌等其他神经内分泌 肿瘤的临床特征及组织学特征。目前，ＭＴＣ的治疗主 要以手术治疗为主，放疗和化疗作用有限，仅作为姑息 治疗手段采用，由于滤泡旁细胞不具备摄碘能力，１３１Ｉ 内放射治疗亦无效，靶向药物治疗虽已进入临床研究 但仍未大面积推广，因此，初始手术治疗在 ＭＴＣ的整个 治疗体系中占有及其重要的地位，只有做到规范化的诊 断和治疗，才能最大限度使病人获益，延长生存期。
ＭＴＣ分类及流行病学
根据疾病的遗传特性，ＭＴＣ既有散发性，也有遗 传性，约 ７５％ ＭＴＣ病人为散发性 ＭＴＣ（ＳＭＴＣ），占大 多数，另约 ２５％为遗传性 ＭＴＣ（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ＨＭＴＣ）。５０％的散发性 ＭＴＣ有 ＲＥＴ基 因的体细胞突变，而绝大部分的 ＨＭＴＣ伴有 ＲＥＴ基因 突变。ＨＭＴＣ以多发性内分泌肿瘤综合征 ２型 （ＭＥＮ２）多见，又称 Ｓｉｐｐｌｅ综合征，其病理学特征为 ＭＴＣ或甲状腺 Ｃ细胞增生，可分为 ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ 两种不同的遗传类型。
ＭＥＮ２Ａ综合征约占所有 ＭＥＮ２病人的 ９５％，又 可分为 ４个亚型，包括经典型 ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ａ伴皮肤 苔 藓 淀 粉 样 变 （ＣＬＡ）、ＭＥＮ２Ａ 伴 先 天 性 巨 结 肠 （ＨＤ）、家族非多发性内分泌肿瘤性 ＭＴＣ（ＦＭＴＣ）。其 中，最常见类型为经典 ＭＥＮ２Ａ，该型常并发嗜铬细胞 瘤和（或）甲状旁腺功能亢进。
ＭＥＮ２Ｂ综合征较少见，约占所有 ＭＥＮ２病例的 ５％，以 ＭＴＣ合并黏膜多发性神经瘤为特点，约半数病人 伴 有 肾 上 腺 嗜 铬 细 胞 瘤 （ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ， ＰＨＥＯ），此类病人一般不伴有甲状旁腺疾病，但部分 病人可表现为类 Ｍａｒｆａｎ体征、眼部异常、骨骼发育异 常或延缓发育、消化道梗阻等临床表现。此型恶性程 度最高，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。
ＭＴＣ的诊断
１．细针穿刺活检：甲状腺结节术前建议行穿刺活 检明确性质，ＭＴＣ亦是如此。目前，采用最多的是超 声引导下细针穿刺活检（ｆｉｎｅｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ＦＮＡ）， 是重要的术前病理学诊断手段。
２．生物标志物检测：在 ＦＮＡ提示不能明确诊断或 提示可疑 ＭＴＣ时，则需要进一步检测 ＦＮＡ冲洗液中 的降钙素（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，Ｃｔｎ）和穿刺标本免疫组化染色来 检测 Ｃｔｎ、嗜铬粒蛋白和癌胚抗原（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）以及甲状腺球蛋白（ｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，Ｔｇ）。 甲状腺结节的细胞学或组织学诊断为 ＭＴＣ的病人应进 行病史采集，体格检查，检测血清 Ｃｔｎ和 ＣＥＡ，检测有无 ＲＥＴ基因突变，ＨＭＴＣ的病人还应该排除嗜铬细胞瘤和 甲状旁腺功能亢进。
３．其他辅助检查：所有的 ＭＴＣ病人都应该进行颈 部超声检查，超声检查是评估甲状腺恶性肿瘤最重要 的影像学手段，首选用于甲状腺结节和颈部淋巴结的 定性诊断。对于有广泛的颈部病变及局部侵犯、远处 转移及血清 Ｃｔｎ超过 ５００ｎｇ／ｌ的病人，为了及时发现 远处转移病灶，建议行颈、胸、腹部增强 ＣＴ或 ＭＲＩ、中 轴骨和骨盆骨扫描或 ＭＲＩ，不建议常规行 ＦＤＧＰＥＴ／ ＣＴ和 ＦＤＯＰＡＰＥＴ／ＣＴ。
ＭＴＣ的分期
ＭＴＣ肿瘤分期的 ＴＮＭ标准是基于肿瘤大小、甲 状腺外侵犯存在与否、局部淋巴结转移、远处转移等确 定（第八版 ＡＪＣＣ癌症分期手册）。除此之外，还需要关注一些其他与预后相关的重要因素，如诊断时的 年龄，年龄 ＜４０岁的病人 ５年和 １０年疾病特异生存 率分别约 ９５％和 ７５％，与之相比年龄 ＞４０岁病人为 ６５％和 ５０％。其他重要因素包含：（１）肿瘤的 Ｃｔｎ 免疫染色结果的异质性与缺乏；（２）ＣＥＡ水平快速上 升，尤其是 Ｃｔｎ水平稳定情况下；（３）术后残留高 Ｃｔｎ 血症。
ＭＴＣ的治疗
一、初治可手术 ＭＴＣ的临床治疗
传统的放、化疗对 ＭＴＣ整体疗效不佳，手术是目 前首选且唯一被证明可以彻底治疗早期 ＭＴＣ的方法。 早期 ＭＴＣ，包括 ＨＭＴＣ和 ＳＭＴＣ手术指征及治疗原则 近年来国内外指南、共识意见趋于统一。即无论是否 存在远处转移病灶，对于原发灶可手术的病人，全甲状 腺切除术均应作为初始的手术治疗方式。淋巴结 清扫的范围主要取决于术前超声、Ｃｔｎ、ＣＥＡ以及术中 情况的判断。无论是 ＳＭＴＣ还是 ＨＭＴＣ病人，对 ｃＮ０ 病人通常采取双颈预防性中央区淋巴结清扫术，ｃＮ１ａ 病人均应行治疗性中央区淋巴结清扫，ｃＮ１ｂ均提示须 行治疗性侧颈淋巴结清扫。而对于 ｃＮ０病人的预防 性侧颈清扫，仍存在争议。需综合考虑颈中央区淋巴 结转移数量、术前基础血清 Ｃｔｎ水平以及原发灶情况。 当出现≥ ４枚中央区淋巴结转移时，同侧侧颈淋巴结 转移率最高可达到 ９８％。当血清 Ｃｔｎ浓度处于 ４０ ～１５０ｎｇ／Ｌ之间时，应在中央区淋巴结清扫的基础上 考虑行治疗性侧颈淋巴结清扫；当血清 Ｃｔｎ＞２００ｎｇ／ Ｌ，考虑行双侧颈淋巴结清扫。当原发灶较大，突破甲 状腺被膜出现腺体外侵犯时会增加侧颈淋巴结转移的 可能性。对于中央区淋巴结较大或较多者建议行 选择性上纵隔清扫，对于有明确的上纵隔淋巴结转移 证据的病人，需要根据临床特征进行区别处理。
二、复发可手术 ＭＴＣ的临床治疗
２０１３年 Ｔｕｔｔｌｅ等仿照分化型甲状腺癌提出 ＭＴＣ的动态复发风险分层，将 ＭＴＣ初次术后的病人 分为 ４类：生化治愈、解剖治愈、解剖残留、疾病状态不 确定。由此确定，除生化治愈外，其余 ３类初次术后体 内仍存肿瘤活性，成为复发的潜在危险因素。当出现 局部复发性病灶时，应充分评估病人身体状况、局部复 发情况及是否存在转移病灶，在此基础上平衡手术带 来损害及获益，以避免盲目手术导致术后并发症的发 生以及根治不彻底、生化缓解率低情况的发生。故此 类病人术前应行影像学检查，以寻找任何复发性疾病 的证据并确定所在解剖部位，若术中无法明确复发位 置，可术前行超声引导下定位，以达到消除所有残留的 病灶，提高生存期。
三、不可手术及远处转移 ＭＴＣ的临床治疗
１．全身治疗原则：转移性 ＭＴＣ尚无法治愈，总体 治疗目标为提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶 症状、减少疾病相关死亡。甲状腺滤泡旁细胞不依赖 ＴＳＨ且无摄碘能力，因此对未合并分化型甲状腺癌的 ＭＴＣ，ＴＳＨ抑制治疗及１３１Ｉ治疗等对其无效。ＭＴＣ富 集众多基因突变，全身治疗原则多基于 ＭＴＣ的分子生 物学特点，以 ＲＥＴ基因突变最为常见，且不同突变位 点对应不同的临床行为和预后特点。对于不可手术及 远处转移的 ＭＴＣ，靶向治疗占绝对主导地位。近年 来，随着 ＭＴＣ的靶向药物不断涌现，此类病人的治疗 有了 更 多 地 选 择。目 前，美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 （ＦＤＡ）批准的治疗晚期及转移性 ＭＴＣ的靶向药物有 凡德他尼（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）和卡博替尼（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ），国 内批准有相关适应证的同类药物为安罗替尼（ａｎｌｏｔｉｎ ｉｂ）。靶向药物的快速发展为此类病人带来希望，但 仍存在不少问题，此类药物应严格掌握其适应指证，单 纯的生化指标阳性（如 Ｃｔｎ、ＣＥＡ），但影像学阴性并不 是靶向药物的使用指征。临床医师应严格适应证选 择，把握好药物疗效、毒副反应、药物费用及病人生活 质量之间的平衡，合理选择治疗方案。
２．局部处理原则和化疗选择：对于局部晚期病人， Ｒ０切除的机会极低，且需要付出多种器官功能丧失的 代价。研究表明，适当的外放疗有助于改善局部症状 并提高病人的生存质量，Ｒｏｗｅｌｌ在对 ２７个回顾性研 究进行系统综述后发现，约有 ２１％（１３／６３）的病人在 接受外放疗后，局部病灶达到完全缓解，因此可根据转 移部位的不同，采取相应的局部治疗方式。以达到转 移性 ＭＴＣ的姑息治疗。单药或联合化疗治疗 ＭＴＣ的 反应率较低，且维持时间较短，其中，最有效的方案是 ５氟尿嘧啶和达卡巴嗪联合化疗。
ＭＴＣ的随访监测
ＭＴＣ术后均应对病人的手术治疗效果及复发风 险进行长期分析评估，制定规范化随访计划，根据病情 的进展和疗效的动态观察来调整后续治疗方案。Ｃｔｎ 和 ＣＥＡ是 ＭＴＣ术后随访监测中的敏感指标，术后二 者小幅度升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高 则与复发转移相关，应同时检测二者的倍增时间。 初次术后 ３个月开始检测血清 Ｃｔｎ和 ＣＥＡ，对于术后 Ｃｔｎ、ＣＥＡ均正常的病人，随访间隔可为 ６～１２个月。 术后 Ｃｔｎ和 ＣＥＡ高于正常范围提示可能存在远处转 移或复发，应积极寻找持续或复发病灶，可行全身体格 检查、颈部超声、颈胸部 ＣＴ、腹部和脊椎 ＭＲＩ、骨扫描 等相关影像学检查。若发现病灶，可考虑再次行局部 淋巴结清扫，如仍未发现病灶，可进一步行 ＰＥＴＣＴ检查，若结果继续为阴性，则依旧每 ３～６个月监测血清 Ｃｔｎ、ＣＥＡ倍增时间以及影像学检查。
ＭＴＣ虽然较分化型甲状腺癌更具侵袭性，预后也 较分化型甲状腺癌差，但只要做到早期发现、早期诊 断、早期规范治疗，仍能获得较好疗效。外科手术是唯 一根治性治疗方式，对于局部丧失手术机会的原发、复 发或转移病灶，可先考虑靶向药物治疗，部分病人可争 取到手术切除的机会。外放射治疗和化疗可用于改善 局部疼痛等症状，但也要注意控制相关并发症的出现。 总之，ＭＴＣ只有做到诊断、治疗和术后随访的规范化， 才能获得比较好的治疗效果和预后。