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慢性高血糖快速正常化对 2 型糖尿病患者核因子-κB 配体和骨保护素系统的受体激活剂的影响：RANKL-GLYC 研究
RANKL-GLYC研究旨在探讨慢性高血糖的快速纠正对核因子-κB配体（RANKL）受体激活剂及其拮抗剂骨保护素（OPG）的影响。RANKL 和 OPG 被认为是 Charcot 神经关节病病理生理学的主要因素，这是一种对关节的破坏性并发症，目前仍知之甚少。该研究于 2021 年 9 月开始招募患者，并于 2022 年 6 月结束；最终研究结果定于 2023 年 1 月公布。
关键词： 糖尿病；Charcot 神经关节病; 核因子-κB配体（RANKL）的受体激活剂；骨保护素 (OPG) ; 糖化血红蛋白

一、简介糖尿病及其相关并发症的主要原因之一是非酶糖基化反应。近年来进行的大量研究强调了糖尿病并发症的多种病理生理特征。先前在人类中观察到，高血糖症的快速正常化可导致称为糖尿病治疗诱导的神经病变 (TIND) 的神经病变，它会影响周围的小纤维。这种神经病表现为特征性疼痛（电击、烧灼感）和与交感和副交感神经纤维相关的疾病（直立性低血压、心动过速、运动性腹泻）。这种现象的病理生理学尚不清楚，尽管一项研究观察到与神经末梢接触的血管过多和炎症的存在，以及与症状同时出现的动静脉分流的开放。
患有糖尿病的人可能会出现一种罕见且具有破坏性的关节并发症，称为 Charcot 神经关节病 (CN) ，在与快速纠正高血糖后 TIND 发作类似的情况下，尽管这一理论仍有待证实。CN 的病理生理学尚未完全了解，尽管它与炎症过程和骨重塑标志物的激活、成骨细胞和破骨细胞系统的破坏、核因子受体激活剂的激活有关。 kappa B 配体 (RANKL) 系统及其拮抗剂骨保护素 (OPG)，并且经常由于体力活动导致应力性骨折。炎症和外周血管增生似乎是这两种病理（TIND 和 CN）之间的共同联系。
二、材料与方法2.1。学习目标
主要研究目的是观察平衡和不平衡2型糖尿病患者的RANKL水平，并分析其在3个月内的演变，这对应于不平衡组血糖水平校正所需的时间。
本研究的次要研究目标是使用 SUDOSCAN 测试评估包含 (M0) 和 HbA1c 水平 (M3) 校正后 3 个月的自主神经病变的演变以及评估 M0 和 M3 的骨保护素水平.
2.2. 参与者
所有患者均符合以下纳入标准：年龄在 18 至 70 岁之间的男性或女性患者；2型糖尿病至少1年；使用二甲双胍、磺脲类药物、二肽基肽酶 4 抑制剂、胰高血糖素样肽 1 类似物和/或使用稳定的抗糖尿病方案进行至少 6 个月的胰岛素治疗。绝经前妇女使用了有效的避孕措施，并在整个试验期间进行了监测。所有患者均签署知情同意书以参与研究。
不平衡组 (G1) 的患者在该治疗方案下平衡不足，HbA1c 水平 > 8.5% 至少 6 个月。
平衡组 (G2) 的患者在这种治疗下保持平衡，HbA1c 水平 < 7% 至少 6 个月。根据年龄（±5 岁）、性别、糖尿病病程（±2 年）和体重指数（BMI）（±2 kg/m 2）将患者与 G1 组匹配。
排除标准如下：过去 6 个月内进行过胰岛素或降糖治疗；确认或疑似怀孕；严重肥胖（BMI > 35 kg/m 2）；其他可能干扰血糖水平的疾病（例如，使用皮质类固醇）；现有的 CN 或有症状的自主神经病变，例如体位性低血压或胃轻瘫；增殖前糖尿病视网膜病变；或抗RANKL治疗。
2.3. 方法
该研究于 2021 年 6 月 30 日获得法国尼姆医院伦理委员会的批准，批准号为 2021.05.01 bis_21.03.15.39441。
2.4. 包容访问（M0）
研究者将在糖尿病会诊时向患者提出研究建议，解释研究过程，并向他们提供信息说明和同意书。在同意参与研究并提供签署的同意书后，纳入访问将继续如下：

• 妊娠试验：对于育龄妇女，将进行尿液妊娠试验。
• 临床检查：该检查将作为日常护理的一部分进行。将准确记录体重和身高以确定 BMI。
• 生物取样：在作为治疗的一部分采集血样期间，将另外取一个 2 mL 干管（EDTA 管）用于本研究。糖化血红蛋白 (HbA1c)、C 反应蛋白、全血细胞计数和肌酸血症的剂量将被分析用于治疗目的，而 RANKL 和 OPG 也将在 M0 进行分析。
  

SUDOSCAN ®： SUDOSCAN ®（Impeto Medical，Issy-les-Moulineaux，法国）通过放置在手掌和脚底的四个电极无创测量汗腺响应电化学刺激释放氯离子的能力脚，因为这些区域的汗腺密度最高。小纤维传导测量的结果以 0-100 的等级提供，如果传导速度 > 70，则认为是正常的。
2.5. 研究结束访问（M3）
在 M3 访问期间，调查人员将通过测量参与者的体重和血压并采集与纳入访问 (M0) 相同的血液样本来进行临床检查。将再次对两组患者进行 SUDOSCAN 测试。
2.6. 统计方法
据我们所知，迄今为止还没有研究评估过 HbA1C 水平校正前后不平衡 2 型糖尿病患者的 RANKL 水平。因此，我们没有以前的数据来对 RANKL 水平的演变和预期分布做出精确假设并进行劳动力计算。
随机试验研究所需的规模存在争议，提出了不同的方法。由于这是一项观察性研究，为了估计主要终点并进行参数统计检验，我们需要每组包括 30 名患者（30 名在 G1 组中具有高 HbA1c，30 名在比较 G2 组中具有正常 HbA1c 水平）。
对于每个定量参数，描述性分析将包括平均值、标准差、中位数、四分位距、最小值和最大值。定量变量将根据它们的分布使用 t 检验或 Wilcoxon 检验进行比较。定性参数将表示为数字及其相应的百分比。它们将使用 Fisher 精确检验或 chi2 检验进行比较。
G1 和 G2 组的初始 RANKL 水平将使用学生测试进行比较。将使用根据初始 HbA1C 水平、身体活动和患者特征（性别、年龄、BMI 和糖尿病病程）调整的混合线性模型分析 M0 和 M3 之间 RANKL 水平的变化。
所有测试都将在双边进行，第一物种 alpha 的风险设置为 5%。分析将使用 R 软件（R 版本 4.0.2（2020 年 6 月 22 日）© 2022，R Foundation for Statistical Computing Vienna，Austria）进行。
结果将根据 HAb1c 水平的降低进行分层。研究结果将首先在全球范围内展示，然后根据两组进行展示：（i）Hab1c 水平显着降低但<2.5 分的组，以及（ii）HBA1c 水平显着降低>2.5% 的组。
3. 讨论
在我们最近发表的一项回顾性研究中，我们发现在活动性 CN 发作前 6 个月内 HbA1c 水平显着下降。然而，在我们的患者中，HbA1c 水平的快速纠正并不总是伴随着 CN。虽然众所周知，慢性高血糖的快速纠正可以触发 TIND（尽管不是系统性的），但这种快速纠正对 CN 发病和中枢神经系统的影响尚未使用 SUDOSCAN  进行探索。在我们的研究中，作为糖尿病监测的一部分，预计患者的 HbA1c 会显着下降。连同主要研究目标，我们将通过非侵入性测试评估这种减少对中枢神经系统的影响。重要的是要观察到这种类型的评估在之前的 TIND 研究中没有进行。
CN 的发病机制长期以来一直是争论的主题。有许多相互竞争的理论，我们将在下面总结。首先，Mitchell 和 Charcot 支持所谓的“神经血管”理论，该理论表明，由于“营养神经”受损，流向骨骼的血流量增加会导致骨吸收和减弱，最终导致骨折和畸形。下肢皮肤的血流和血管舒缩调节在 CN的背景下得以保留。与对照组相比，两组（17 名 CN 参与者）的足部静脉压均升高。静脉扩张的热足的临床发现表明 CN 存在动静脉分流。然而，使用在多普勒检查期间获得的测量值，其他研究表明 CN 组和神经病变组参与者之间的微循环没有差异。
其次，Volkman 和 Virchow 提出了“神经外伤学说”，认为受 CN 影响的关节会反复受到创伤，在愈合过程中导致复杂的骨折和畸形。Eloesser对猫进行了实验。42只猫的脊髓背根在一侧结扎；在 3 年的随访中，大多数人发展为 CN。Eloesser 还对三只猫进行了医源性关节损伤，导致它们在 3 周内发展为典型的 CN。由于骨骼的物理特性（包括“断裂强度”）没有改变，他得出结论认为创伤在 CN 的发生中发挥了重要作用。
第三，关于神经炎症理论，Childs 在一篇综述中表明糖尿病与骨质疏松症之间存在关联，这可能有助于 CN 的发展。与神经病患者相比，CN 患者的下肢骨密度降低。使用骨标志物评估骨形成和再吸收的研究表明，在急性和慢性 CN 中，破骨细胞活性相对于成骨细胞活性增加。2007 年，Jeffcoate 将 CN 描述为对损伤的炎症反应增加，导致骨溶解增加。
考虑到上述因素，我们可以合理地假设 HbA1c 水平的快速和显着修正可能伴随着活动性 CN 的发作。向等人的研究。证明 RANKL 拮抗剂 OPG 可通过纠正高血糖来抑制，这可能解释了在 CN活跃期观察到的升高的 RANKL 水平。
4。结论

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