新型血管芯片如何帮助研究人员进一步了解血管畸形

我们的身体由 60,000 英里长的复杂管道组成，这些管道在将营养物质输送到全身、处理废物以及为我们的器官提供新鲜氧气和血液方面发挥着至关重要的作用。

血管畸形 (VM) 是一组罕见的遗传性疾病，会导致出生时静脉、动脉、毛细血管或淋巴管的异常形成。VM 会导致堵塞、排水不畅以及囊肿和缠结的形成，从而干扰我们宝贵的管道的功能。

为了满足进一步研究的需要，UNC-NCSU 生物医学工程联合系和细胞生物学与生理学系的助理教授 William Polacheck 博士及其横跨 UNC 医学院的团队已经开发了一种模拟 VM 的模型，该模型专门由PIK3CA突变引起- 一种与多种类型的淋巴管、毛细血管和静脉畸形有关的基因。

“ PIK3CA突变存在许多‘先有鸡还是先有蛋的问题’ ，”Polacheck 说。“它是否导致其他事情出错？或者环境中是否有其他因素导致突变产生更严重的影响？在更受控制的环境中工作，例如微流体模型，使我们能够隔离并弄清楚如何这种疾病的遗传学与细胞中发生的事情有关。”

VM 是由指导全身脉管系统发育的基因突变引起的。磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α ( PIK3CA ) 是这些基因之一。它是导致较小血管畸形的突变的隐喻“热点”，导致血液在皮肤下积聚。

这种特定类型的血管畸形比其他类型的研究较少，通常在出生时被发现。这些疾病随着婴儿的发育而开始。由于在儿童发育的这个阶段发生了许多变化，因此研究人员可能很难研究这种情况。

组建中的团队

UNC 儿科学系儿科血液肿瘤学教授 Julie Blatt 医学博士认为需要一种新方法来模拟这种影响大多数患者的疾病。

Blatt 博士有兴趣将抗癌药物用于治疗患有血管异常的儿科患者，他拿起电话，冷冷地打电话给 Polacheck，他是一名生物医学工程师，询问他是否可以创建 PIK3CA 0 的微流体模型特异性血管畸形。

大约在同一时间，Wen Yih Aw 博士正在 UNC Catalyst 攻读博士后学位，该研究小组专注于了解 Eshelman 药学院的罕见疾病。最终，Aw 开始将她在 Polacheck 实验室的基础科学专业知识用于另一个项目。

除了 Blatt 和 Aw，该实验室还与 Boyce Griffith 博士合作。在数学系和计算医学项目中，他正在帮助分析网络结构。

“我认为所有这些作品都是完成这项工作所必需的，”Polacheck 说。“它确实说明了 UNC，因为有多个学院和部门一起工作。在这个项目上一起工作没有任何障碍。”

对照和 PIK3CAE542K 血管网络的代表性共聚焦图像。血管网络用纤维蛋白（品红色）、4',6-二脒基-2-苯基吲哚 (DAPI)（白色）、肌动蛋白（绿色）和内皮细胞特异性 CD31 染色（青色）标记。血管网络在播种后 3 天固定。比例尺，100 微米。

微流体模型的工作原理

微流体模型非常小——大约一毫米大小——三维设备，可用于控制或模拟体内环境。在这种情况下，一小块健康的血管组织位于设备内部的中央。从那里，研究人员可以向模型引入特定的化学物质和机械力来模拟身体的状况。然后他们启动PIK3CA突变。

为了确认他们的模型是否准确地描述了疾病的表现，该团队必须进行药物疗效研究。

目前用于治疗血管畸形的药物有两种：雷帕霉素和alpelisib。后者是一种新发现的PIK3CA特异性抑制剂，最近被 FDA 批准用于治疗某些类型的乳腺癌和PIK3CA相关的过度生长谱。到目前为止，小鼠模型和患者的临床前研究表明，alpelisib 在逆转血管畸形缺陷方面更有效。

选择这两种药物后，Polacheck 和 Awe 将治疗方法应用到他们的设备上。这项研究是成功的。

“血管曾经非常扩张和大，”该研究的第一作者 Awe 说。“通过治疗，药物能够缩小它，或多或少地恢复到正常的形状和功能。我们很高兴能够用我们建立的模型在体外复制一些结果。 “

展望未来，Awe 和 Polacheck 正在寻求在血管畸形患者的组织中复制这一发现，尤其是那些没有 PIK3CA突变或没有明确遗传信息的患者。他们的模型现在可用于评估新药物或进行协同药物研究。

未来学习的多种途径

既然他们知道他们的模型有效，Wen 和 Polacheck 计划使用他们的模型来研究称为时间动力学的突变的一个方面，以及突变如何影响淋巴组织的畸形。

该疾病最初始于获得PIK3CA突变的单个细胞。然后，就像连锁反应一样，一个细胞中突变的影响会扩散到周围的细胞，直到畸形完全形成。按照他们目前的模型，实验室无法模仿该自然过程。

然而，温已经在研究一种新的和不同的微流体模型方法。她的目标是创建一个平台，使他们能够从健康的细胞开始，然后“触发”突变，并观察它在感兴趣的组织中的进展。最终，它将帮助他们了解突变如何影响其他细胞并在整个空间移动。

血管畸形也可发生在淋巴组织中。与血管相反，淋巴管有责任在全身循环多余的液体，并充当免疫细胞到达感染部位的高速公路。人们对淋巴管内皮细胞的基本细胞生物学知之甚少，因此 Polacheck 希望进行一项与他最近的研究类似的研究。

“输出略有不同，因为淋巴管的功能与血管不同，”Polacheck 说。“通过比较和对比血液侧和淋巴侧发生的情况，我们还将能够了解这两种组织的基本生物学知识。”