科学家向肺部提供 siRNA 疗法

UMass Chan Medical School 的科学家们开发了一种技术，可以通过鼻内给药直接向肺组织提供基因治疗，这一发展可能会创造一种新型的肺部疾病治疗方法。

治疗后肺组织的荧光图像（顶部，红色）显示化学修饰的 siRNA 的局部分布和肺中稳健的基因沉默

这项由 RNA 生物学家、化学生物学家、免疫学家和病毒学家组成的多学科团队描述了 siRNA 分子在局部向肺组织的递送。这是首次证明多聚体 siRNA 分子在鼻内给药后可以进入肺部并实现安全和稳健的基因沉默。更重要的是，该平台技术适用于肺纤维化和呼吸道病毒等其他肺部疾病。

“以前从未实现过在这种耐受性良好的水平上实现稳健的沉默，”该研究的合著者、Anastasia Khvorova 博士实验室的博士后 Vignesh N. Hariharan 博士说。 ., Remondi 生物医学研究家族主席和 RNA 疗法教授。“我们已经展示了足够的沉默来证明 siRNA 可以实现抗病毒功效，我们认为这种架构是在肺部使用 RNA 沉默治疗的前进方向。这可能会开辟治疗肺部疾病的新疗法。 “

使用新型化学支架，Hariharan 博士及其同事成功地将稳定的二价 siRNA 分子递送至动物模型，从而阻断 SARS-CoV-2 并预防感染。

“肺部是一个很难让 RNA 分子进入的器官，因为它对可能引起免疫反应的潜在毒素和颗粒非常敏感，”Hariharan 说。

小干扰 RNA (siRNA) 是一类短的非编码 RNA 分子，长度只有 20 到 24 个碱基对，存在于细胞中，可以合成生产。它们是 2006 年诺贝尔奖获得者 Craig Mello 在 UMass Chan 医学院首次发现的 RNA 干扰 (RNAi) 系统的一部分。

在信使 RNA (mRNA) 从基因组转录后，siRNA 分子通过与信使 RNA (mRNA) 结合来干扰基因的表达。一旦与其目标结合，siRNA 就会招募细胞蛋白来切割 mRNA，然后在细胞产生相应的蛋白质之前，mRNA 会被细胞自然降解。这可以防止细胞从特定的基因序列中制造蛋白质。

“如果你认为细胞是文字处理程序中的一大块文本，那么 siRNA 就像一个搜索和查找功能；使用正确的字母组合，你可以在文本中找到任何单词，或者在这个类比中，任何遗传序列，”该研究的合著者、RNA 治疗学教授 Jonathan K. Watts 博士说。“使用 siRNA，我们可以通过在特定致病 mRNA 序列被制成蛋白质之前删除它们来颠覆蛋白质生产过程，从而使我们能够治疗疾病。”

在 SARS-CoV-2 小鼠模型中，Watts 博士及其同事能够递送一种 siRNA，该 siRNA 可以结合并降解细胞内的病毒 mRNA。研究人员针对的序列在 SARS-Cov-2 的所有已知变体中均有发现，包括 delta 和 omicron，这让研究小组相信其功能对病毒的存活至关重要。将这种经过化学修饰的 siRNA 递送至动物模型可将蛋白质翻译减少 60% 至 80%，这一水平足以防止感染。

“优化化学支架是 siRNA 疗法在肺组织中临床应用的关键，”Watts 说。“还有其他递送机制，例如脂质包裹的 RNA，适用于肝脏等组织，但这种方法不容易适应肺部。”

通过用化学修饰的核苷酸制造 siRNA 分子，Watts 及其同事可以保护 siRNA 免于被细胞过快降解。这使 siRNA 在肺中的停留时间更长，并使其能够逃过免疫反应。

下一步是让研究人员应用这种新的化学方法将 siRNA 输送到肺部，以治疗其他肺部疾病，包括肺纤维化和哮喘。