发现具有遗传种系变异的体细胞突变

由密歇根大学公共卫生学院领导的来自多个机构的 87 名研究人员组成的团队发表了一篇论文——“43,693 个血液基因组中复发性体细胞突变的遗传决定因素”——挑战了一些长期以来关于非致癌体细胞突变。

体细胞基因型 PC 与遗传祖先相关。( A ) 全局祖先标签，如 RFMix 估计的那样，在多项回归中对前五个 sPC 进行回归，其中研究指标包括作为协变量。OR 以东亚血统作为参考水平进行估算。( B ) sPC4 和 sPC5 的散点图，颜色由 RFMix 全局祖先标签指示。( C) 圆形基因组图，其中角度表示基因组位置，给定轨道内的半径表示等位基因频率，范围从 0 到 0.12。为分别在欧洲、撒哈拉以南非洲和东亚基因组中分别计算的等位基因频率绘制了一条单独的轨道，这些频率由 (B) 中指示的图例着色。点的大小表示注视指数 (Fst) 估计值，其中较大的点具有较大的 Fst 值。

该小组分析了来自 37 个队列的 43,693 个血液样本全基因组，并确定了 7,131 个非错义体细胞突变，这些突变在至少 50 个个体中反复发生突变。据研究人员称，这些反复出现的非错义体细胞突变 (RNMSM) 无法用其他克隆现象（例如克隆性造血）来明确解释。

体细胞突变是在出生后的生活中获得的基因的轻微变异。它们在所有动物中都很常见，除非它们出现在功能性蛋白质中，否则通常具有较低的病理风险。根据定义，体细胞突变是不影响性细胞的突变，因此它们是不可遗传的。

正如预期的那样，RNMSM 患病率随着年龄的增长而增加，平均 50 岁的人有 27 个 RNMSM。可能无法预料的是与 RNMSM 获取相关的遗传种系变异。这些变异存在于涉及适应性免疫功能、促炎细胞因子产生和淋巴谱系定型的基因中。研究人员还发现了八个与血细胞特征相关的 RNMSM，其效应大小与孟德尔基因突变相当。

作者指出，非致癌性体细胞突变被认为是不常见且无关紧要的，与细胞功能关系不大，因为它们不会改变蛋白质或引起病理。然而，研究人员发现，血液中的体 细胞突变是一种意想不到的普遍现象，具有祖先特异性决定因素和人类健康后果。

与血细胞特征正相关的非编码变异位点特别有趣。由于这些不被认为有助于性状或病理，因此这些变化未被注意到，因此未研究其与疾病表现的可能关系。

作者发现的一类遗传变异广泛存在于整个人类基因组中，具有种系遗传决定因素和表型后果，直接反驳了之前假设但从未研究过的东西。