临床前研究确定了复发性卵巢癌的新靶点

尽管最近取得了进展，但卵巢癌仍然是女性癌症相关死亡的第五大原因，并且迫切需要新的治疗选择，特别是对于在标准护理治疗后复发的晚期癌症。由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一项临床前研究的结果验证了耐药性卵巢癌的新靶点，并提供了数据来支持已经进入临床试验的治疗方法。

低度恶性潜能 (LMP) 粘液性卵巢肿瘤的中间放大显微照片。H&E 染色。显微照片显示：简单的粘液上皮（右）和假分层的粘液上皮（左 - LMP 肿瘤的诊断）。在图像的顶部可以看到叶状结构中的上皮细胞。

病理学和检验医学讲师 Sarah Gitto 博士将在美国癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上介绍研究结果（摘要编号 1133）。

“不幸的是，大多数卵巢癌会复发并对标准的铂类化疗产生耐药性，”资深作者、妇产科教授、医学博士 Fiona Simpkins 说。“铂耐药性卵巢癌是治疗最具挑战性的卵巢癌类型，开发这一领域的新疗法是当务之急。”

PARP 抑制剂 (PARPi) 是一种新型的靶向治疗标准，它提高了卵巢癌患者的生存率，但与化学疗法类似，这些疗法最终对许多患者不起作用，使他们没有治疗选择。

为了应对这些挑战，这项研究重点关注蛋白质 B7-H4，它表明——是一个潜在的高影响目标，在诊断时发现大多数乳腺癌和卵巢癌。由于癌症治疗会影响哪些蛋白质在细胞上表达，研究人员着手确定 B7-H4 在复发情况下经过多次治疗后是否仍然高水平表达，因此对于已经接受化疗的患者来说是一个合适的目标或 PARPi。

该团队使用来自宾夕法尼亚州卵巢癌研究中心肿瘤生物信托收藏的匹配样本，以查看是否在同一患者的肿瘤组织中发现 B7-H4 在治疗前、治疗期间和治疗后——以及在某些情况下处于终末期的情况下转移性疾病。他们发现 B7-H4 在诊断时分析的 92% 的高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 肿瘤中过度表达，并在整个癌症治疗过程中保持高水平，即使在化疗或 PARPi 之后也是如此。重要的是，这种蛋白质始终存在于细胞外部（而不仅仅是细胞内部），药物可以很容易地与其结合。

抗体-药物偶联物成功靶向 B7-H4

在确定 B7-H4 作为可行靶标后，研究人员在多个细胞系和 20 多个乳腺癌和卵巢癌患者来源的异种移植 (PDX) 癌症模型中测试了抗体-药物偶联物。抗体药物偶联物是一类新型的高度靶向免疫治疗药物，其毒性远低于传统化学疗法。

在之前未接受过任何 PARPi 或化学疗法治疗的 PDX 模型中，有 61% 的模型在服用一剂后肿瘤体积缩小。每 28 天持续治疗一次，以更好地模拟临床剂量，该药物导致显着的肿瘤消退并增加治疗耐药 PDX 模型的存活率。

“我们看到了出色的抗肿瘤活性，这种活性在耐药模型中持续了很长时间，这并不常见，”Gitto 说。“我们已经能够证明 B7-H4 是一个非常强大且广泛的目标，可用于患者护理的多个阶段。”

靶向 B7-H4 的抗体-药物偶联物目前正在多站点 I 期临床试验 (NCT05123482) 中进行测试。

“我们对抗体-药物偶联物克服耐药性的潜力感到兴奋，这项工作表明它们值得在卵巢癌中进一步发展，”辛普金斯说。“由于参与研究的患者，包括允许科学家了解他们的疾病如何随时间变化的生物样本库计划，这种类型的进展是可能的。”