研究解释了抗抑郁药如何增加大脑的可塑性

赫尔辛基大学和东芬兰大学的研究人员 最近一项研究阐明了抗抑郁药氟西汀诱导的神经可塑性机制。

氟西汀治疗促进情境和暗示恐惧消除，这取决于 PV 中间神经元中的 TrkB 表达。获得野生型和 PV 特异性杂合子 TrkB 敲除 (PV-TrkB hCKO) 小鼠的交配策略。b恐惧调节范式的方案。通过在上下文 A ( c )中将音调和电击配对来调节小鼠，然后一组用氟西汀 (24 mg/kg/天) 治疗。2 周后，对小鼠进行为期 2 天的恐惧消退训练：第 1 天 (Ext1)、第 2 天 (Ext2) wt ( d )、PV-TrkB hCKO ( e )。1 周后，小鼠在上下文 B（ g，h）中测试自发恢复（SR） ，在上下文 A（ i ）中测试恐惧更新（FR）, j ). c在 WT 和 hCKO 小鼠的调节/获得阶段，冷冻同样增加，并且两种基因型达到相似的获得水平（双向方差分析，调节，F (4, 270) = 21.94 ， P <  0.0001）。然而，与野生型小鼠相比，PV-TrkB hCKO 小鼠表现出显着更高的冷冻（基因型，F (1, 270) = 4.049，P  < 0.0452；Sidak's post hoc，野生型与试验 3 中的 PV-TrkB hCKO，P  = 0.0037）。d在野生型小鼠中，恐惧消退试验显着减少了 Ext1 ( F (11, 336) = 1.988, P  = 0.0288) 和 Ext2 ( F(11, 336) = 9.624, P  < 0.0001) 和氟西汀治疗对这两天的影响（治疗，Ext1, F (1, 336) = 34.34, P  < 0.0001, Sidak's post hoc test for trial 5, P  = 0.0034 ；Ext2，F (1, 336) = 39.68，P  < 0.0001，Sidak 对试验 1 的检验，P  = 0.0061；试验 6，P  = 0.0025；** P  < 0.01)。e在 PV-TrkB hCKO 小鼠中，消退训练仅在第 2 天显着降低了所有 PV-TrkB-hCKO 小鼠的冻结（Ext1，试验，F（11 , 288）= 0.8743，P  = 0.5660；Ext2，试验，F（ 11, 288) = 0.8726, P < 0.0001) 但氟西汀治疗未能显着影响消退（双向方差分析，治疗，Ext1，F (11, 288) = 3.866，P  = 0.0502；Ext2，F (1, 288) = 3.776，P  = 0.0530）。f氟西汀（δ：冷冻对照（%）- 氟西汀（%））在野生型和 PV-TrkB hCKO 小鼠之间对 2 天内每个疗程的影响。氟西汀对消退的影响在野生型中比在 PV-TrkB hCKO 小鼠中对 Ext1（t-检验，F  = 1.616，DFn = 11，Dfd = 11，P  = 0.0071）和 Ext2（t -测试，F  = 1.887，DFn = 11，Dfd = 11，P = 0.0108）。g在 SR 中，氟西汀治疗显着降低了野生型小鼠整个疗程的冻结（双向方差分析，治疗，F (1, 112) = 14.05，P  = 0.0003；Sidak 的事后检验“水处理与氟西汀处理”试验 1，P  = 0.0387），但在 PV-TrkB hCKO 小鼠中没有（治疗，F (1, 96) = 1.876，P  = 0.1739，Sidak 的事后检验“水处理与氟西汀处理”试验 1，P  = 0.9822 ). h氟西汀治疗显着降低了 WT 小鼠第一次 SR 的自发恢复（治疗，F (1, 52) = 4.585，P = 0.0370; Sidak 的事后测试“水处理与氟西汀处理”对于野生型P  = 0.0229）但在 PV-TrkB hCKO 小鼠中没有（Sidak 的事后测试“水处理与氟西汀处理”对于 PV-TrkB hCKO P  = 0.8618）。i在两个 wt 中，通过氟西汀治疗恢复恐惧后，在重复的疗程中冻结减少（治疗，F (1, 112) = 14.56，P  = 0.0002；Sidak 的事后测试“水处理与氟西汀处理”试验 1，P  = 0.0159) 和 PV-TrkB hCKO 小鼠（治疗，F (1, 96) = 16.61，P  < 0.0001；Sidak 事后检验“水处理与氟西汀处理”试验 1，P  = 0.7996，试验 2，P = 0.0195，试验 3，P = 0.0243）。j氟西汀在第一次治疗中减弱了野生型的恐惧更新（治疗，F (1, 52) = 7.465，P  = 0.0086；Sidak 的事后检验“水处理与氟西汀处理” P  = 0.0122）但不是 PV- TrkB hCKO 小鼠（Sidak 事后检验“水处理与氟西汀处理” P  = 0.4948）。误差条表示 SEM。* P  < 0.05；** P  < 0.01。

同一团队之前的研究表明，长期使用抗抑郁药治疗可通过直接结合神经营养受体 TrkB 来增加神经可塑性，但相关神经回路的机制仍然未知。

在当前的研究中，研究人员对小鼠进行了经典的恐惧条件反射范式，发现氟西汀促进了习得恐惧反应的消除，并减少了这些反应的自发再激活。此外，当用氟西汀处理时，小鼠在成对测试中表现出更快的空间模式学习，特别是当任务被逆转时。

然而，在 PV+ 中间神经元中 TrkB 受体表达较低的小鼠中，这种影响减弱或消失，PV+ 中间神经元是一类重要的 GABA 能抑制神经元，负责调节兴奋性神经元的活动并在各种功能中发挥关键作用，例如认知过程和记忆。

研究人员还专门分析了氟西汀治疗后 PV+ 中间神经元中的基因表达。他们发现了与 GABA 能突触、轴突导向和参与神经元网 (PNN) 形成的酶相关的变化，PNN 是一种围绕 PV+ 中间神经元的细胞外基质，在调节神经元可塑性方面发挥作用。

此外，他们观察到 PNN 的 PV+ 中间神经元数量减少，氟西汀治疗后 PNN 强度降低，表明 PV+ 中间神经元的可塑性增强。然而，这种效应在 PV+ 中间神经元中 TrkB 受体表达较低的 小鼠中减弱。

研究结果表明，PV+ 中间神经元中的 TrkB 受体主要负责在氟西汀治疗中观察到的逆转学习增加。这些发现可能为精神疾病的发展提供新的视角，并为通过 PV+中间神经元靶向大脑可塑性的新药物铺平道路。