Lorlatinib 被发现对 ALK 驱动的复发/难治性高危神经母细胞瘤患者安全有效 ...

由费城儿童医院 (CHOP)、埃默里大学 Winship 癌症研究所和神经母细胞瘤治疗新方法 (NANT) 联盟领导的国际研究小组在治疗神经母细胞瘤方面迈出了重要一步，表明靶向治疗 lorlatinib 是安全有效地治疗高危神经母细胞瘤。

劳拉替尼对 MIBG 狂热复发或难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的疗效。显示的是瀑布图，总结了 MIBG 亲和力相对于基线的最佳百分比变化（总体 MIBG 居里评分（软组织和骨亲和性病变）相对于基线 MIBG 居里评分的变化）。根据 NANT 响应标准 2.0，条形颜色代表 BOR。队列 A1：≥12 个月至 <18 岁的患者在所有 DLs 接受单药 lorlatinib 治疗；队列 A2：≥18 岁的患者接受单药劳拉替尼治疗；队列 B2：<18 岁的患者接受劳拉替尼和托泊替康/环磷酰胺联合治疗。

该研究结果于今天（4 月 3 日）发表，导致对儿童肿瘤组 (COG) 3 期临床试验进行了重大修订，该试验将劳拉替尼纳入新诊断的 ALK 驱动的高危神经母细胞瘤，以及与国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤协会 (SIOPEN) 合作对欧洲 3 期试验进行计划修订。

“这项研究的结果对于患有高危神经母细胞瘤的患者来说是令人兴奋的，他们的肿瘤在 ALK 基因中发生了遗传改变，并且对于这种通常致命的癌症缺乏有效的靶向治疗选择，”资深研究作者 Yael P. Mossé 医学博士说, 费城儿童医院 (CHOP) 癌症中心儿科教授。“这项研究是 CHOP 数十年工作的结晶，我们于 2008 年首次发现神经母细胞瘤中的 ALK 突变。我们在神经母细胞瘤中使用克唑替尼靶向 ALK 时遇到的困难促使我们寻找更有效的 ALK 抑制剂。

“我们于 2013 年开始在实验室测试 lorlatinib，作为这项临床试验的结果，lorlatinib 现在已经在关键的 COG 3 期试验中取得领先，这有望支持 FDA 最终批准这种治疗。这是一个最重要的例子在正向和反向翻译的所有儿科癌症中，我们从科学和患者那里学习，并实时做出决定，以便在有可能产生实质性影响时快速开发新药物。”

“在这项试验中，在高度耐药、复发的儿科癌症人群中看到了深刻的临床反应，这使我们现在可以将劳拉替尼提供给新诊断的 ALK 突变或扩增神经母细胞瘤患者的一线护理，已知该人群的生存率较差标准护理、高风险治疗，”该研究的第一作者和试验联合主席 Kelly Goldsmith 医学博士说，他是埃默里大学 Winship 癌症研究所发现与发展治疗计划的联合负责人，亚特兰大 Aflac 癌症和血液疾病中心的神经母细胞瘤/MIBG 治疗项目和埃默里大学医学院儿科副教授。“

神经母细胞瘤是一种侵袭性儿童癌症，由早期神经细胞发展而来，通常表现为胸部或腹部的实体瘤。这种疾病占儿童癌症死亡人数的 10%，而且存活率很低——只有不到 50% 的患有这种疾病的患者存活下来，而且对于复发的患者，仍然没有已知的治愈方法，尽管我们最近的改进了解这种疾病和开发新的治疗方案。众所周知，神经母细胞瘤是一种极难治愈的疾病，其特征在于由独立和相互作用的基因突变引起的多种类型和亚型，这只会增加设计合理有效疗法的复杂性。

一个关键的发现

2008 年，Mossé 博士及其同事发现间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因导致大多数罕见的遗传性神经母细胞瘤病例。从那时起，她和来自世界各地的同事研究了 ALK 基因的突变如何导致不同类型的非遗传性神经母细胞瘤。随后的研究表明，异常的 ALK 变化驱动了大约 20% 的新诊断的高危神经母细胞瘤，并且这一频率在复发患者中要高得多。

基于 Mossé 博士的发现，COG 于 2009 年启动了一项针对神经母细胞瘤儿童的临床试验，该试验改变了克唑替尼的用途，克唑替尼是一种 ALK 抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗由 ALK 基因异常引起的成人肺癌亚型。这项关键的 1/2 期试验导致 FDA 批准克唑替尼用于复发/难治性 ALK+ 间变性大细胞淋巴瘤儿科患者和ALK+ 不可切除/复发性炎性肌纤维母细胞瘤 儿科患者。

下一代治疗

然而，尽管克唑替尼在其他 ALK 驱动的癌症中表现出令人印象深刻的反应率，但 2 期 COG 试验的数据显示，神经母细胞瘤儿童的反应率仅为 15% 左右，这凸显了对下一代 ALK 抑制剂的需求更加有效。

在筛选了大量抗 ALK 药物后，研究人员在临床前试验中发现，一种 ALK 和 ROS-1 抑制剂劳拉替尼的效果优于克唑替尼。利用这些数据，研究人员能够在儿童、青少年和成人患有 ALK 驱动的难治性/复发性神经母细胞瘤的首次儿童 NANT 联盟 1 期试验中测试劳拉替尼的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

新方法显示出希望

在 1 期 NANT 试验中，研究人员发现单独或与化疗联合使用劳拉替尼对患有复发/难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤的儿科、青少年和成人患者是安全且可耐受的。Lorlatinib 在携带三种神经母细胞瘤特异性热点 ALK 突变的所有年龄段患者中显示出临床活性，包括之前接受过其他 ALK 抑制剂治疗的患者。

大约 30% 的 18 岁以下患者对药物有反应，大约 67% 的 18 岁以上患者有反应。18 岁以下的患者对联合化疗有更好的反应，63% 的患者对联合治疗有反应。研究人员指出，与年长患者相比，仅接受劳拉替尼治疗的年轻患者——尤其是那些扩增了致癌基因 MYCN 的患者——反应较少。

他们怀疑这可能反映了这些患者肿瘤内的异质性，并表明对于 MYCN 突变的患者，单独使用劳拉替尼是不够的，但与化疗联合使用时很有希望。为患有 ALK 改变的患者子集迅速提前使用这种药物提供了一个机会来追踪这种疾病的关键驱动因素以防止复发。

劳拉替尼在所有年龄段的安全性概况在范围和等级上与检查劳拉替尼在非小细胞肺癌中的研究报告的相似。使用劳拉替尼的神经母细胞瘤患者也经历了体重增加和循环脂质增加，但这些通过支持性护理和饮食管理是可以控制的。