极其罕见的基因变异指向年龄相关性黄斑变性的潜在原因

美国国家眼科研究所 (NEI) 的一项研究发现了罕见的基因变异，这些变异可能指向驱动年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的一般机制之一，这是老年人视力丧失的常见原因。

补体膜攻击复合物是一个插入细胞膜的孔。该复合物由多达 18 个 C9 亚基（紫色）、C5、C6 和 C7 亚基（各种绿色阴影）以及 C8-alpha、C8-beta 和 C8-gamma 亚基（红色阴影）组成。侧视图（左）和顶视图（中）显示了复合体的分体垫圈配置。C8 亚基将 C9 环与复合物的其余部分结合。C8-alpha 中精氨酸 444 处和 C8-beta 中残基天冬氨酸 382 处的超罕见突变（右图，以黄色表示）似乎可以稳定或破坏膜攻击复合物的稳定性。膜攻击复合物稳定性的变化可能导致视网膜慢性炎症。

这些变体会产生畸形蛋白质，从而改变膜攻击复合体 (MAC) 的稳定性，这可能会在视网膜中引发慢性炎症反应。该研究指出 MAC 是减缓或预防 AMD 发展的潜在治疗靶点。

有许多已知的基因变异会增加或降低个体患 AMD 的风险；然而，这些遗传变化中的每一个对 AMD 的贡献都很小。

为了发现与疾病直接相关的遗传变异和蛋白质，NEI 神经生物学、神经退化和修复实验室主任、该研究的主要作者 Anand Swaroop 博士与医学博士 Michael Klein 进行了合作，波特兰俄勒冈健康科学大学 (OHSU) 的领先 AMD 临床医生。Klein 已经收集了数百名患者以及有大量 AMD 患者的家庭的临床信息。

Swaroop、Klein 及其同事寻找携带非常罕见的 AMD 致病变异的家族，其中基因变异的影响非常强，并且变异直接影响蛋白质结构和功能。这种罕见的变异可以揭示疾病的根本原因。

“虽然我们知道许多影响 AMD 风险的遗传变异，但只有少数直接指出可能导致 AMD 的 蛋白质改变，”Swaroop 说。

“通过观察具有与疾病密切相关的超罕见变异的大家族，我们发现两种蛋白质可能直接成为受影响患者 AMD 病理学背后的驱动力。这些蛋白质可能成为未来药物的靶标。” 虽然目前有一些治疗方法可以减缓湿性 AMD 患者的视力丧失，但大多数患者都没有治疗方法，也无法治愈这种疾病。

Swaroop、Klein 及其同事发现，在四个家族中，患有 AMD 的个体在构成 MAC 一端的两种蛋白质之一中发生突变：C8-alpha 和 C8-beta。研究小组发现，四个 AMD 家族的变异都影响了 C8 蛋白相互粘附的能力，这可能会改变 MAC 在眼睛视网膜中的行为。

MAC 形成一个圆形孔，一端被 C8 蛋白封闭；MAC孔允许离子流过细胞外膜。这个孔是“补体级联”的最后一步，补体级联是免疫系统的一部分，可帮助身体抵御病原体。尽管科学家最初认为 MAC 的唯一功能是插入细菌细胞膜并杀死病原体，但最近的证据表明 MAC 在调节视网膜等组织的炎症过程中起着复杂的作用。

来自 NEI 年龄相关性眼病研究的遗传数据表明，C8 蛋白以及其他补体级联中更高级别的蛋白质在 AMD 中发挥作用。因为 MAC 是补体级联的最后一步，影响任何补体蛋白的变异可能会向下汇集以改变 MAC 功能。研究人员认为，视网膜中稳定的 MAC 过多或过少都可能导致破坏性炎症，进而推动 AMD 进展。

“鉴于 MAC 是免疫系统补体途径的末端，并且由于这些罕见变异与疾病之间存在如此密切的联系，我们认为针对它可能是控制 AMD 的更有效策略，”Swaroop 说。“使用小分子药物，我们或许能够控制 MAC 驱动炎症的强度，并从那里减缓 AMD 的进展。”