预防 COVID-19 的鼻腔疫苗通过首次测试

冠状病毒主要通过空气传播。当感染者说话、咳嗽、打喷嚏或大笑时，他们会排出含有病毒的唾液飞沫。然后其他人吸入这些空气传播的病原体并自己被感染。柏林的一个研究小组决定尝试对抗导致 COVID-19 的病毒，它最先出现的地方是：鼻子、嘴巴、喉咙和肺部的粘膜。

在用减毒活疫苗 (A) 双重接种后，仓鼠模型中的鼻粘膜得到了很好的保护，与 SARS-CoV-2 (B) 相比几乎没有任何变化。活疫苗和 mRNA 疫苗的组合 (C) 也非常有效，但病毒仍然会在鼻粘膜 (D) 中找到小的攻击点（染成棕色）。相比之下，双重肌肉注射疫苗在保护鼻粘膜（E+F 和 G+H）方面表现更差。它们允许病毒破坏上层组织。

为此，科学家们开发了一种通过鼻腔给药的减毒 SARS-CoV-2 活疫苗。跨学科团队描述了这种减毒活疫苗如何比注射到肌肉中的疫苗具有更好的免疫力。

早在去年秋天，两种鼻腔疫苗制剂就已获准在印度和中国使用。它们含有经过修饰的腺病毒——通常会引起呼吸道或胃肠道疾病——它们是自我减毒的，这意味着它们要么复制不良，要么完全停止复制，因此永远不会引发疾病。其他活鼻疫苗目前正在世界各地进行开发和测试。

感染部位的保护

鼻腔疫苗的好处远远不止为害怕打针的人提供替代方案。当注射疫苗时，它主要在血液和整个身体中产生免疫力。然而，这意味着免疫系统只能在感染中相对较晚的时候检测和对抗冠状病毒，因为它们通过上呼吸道的粘膜进入人体。“因此，如果我们想及早拦截呼吸道病毒，我们就需要局部免疫力，”该研究的共同最后作者 Jakob Trimpert 博士解释说，他是自由大学病毒学研究所的兽医和研究小组组长柏林。

“在这方面，鼻腔疫苗比注射疫苗有效得多，注射疫苗无法或难以到达粘膜，”另一位合著者 Emanuel Wyler 博士说。自大流行开始以来，作为 RNA 生物学和转录后调控实验室的一部分，他一直在研究 COVID-19，该实验室由 Max Delbrück 中心柏林医学系统生物学研究所 (MDC-BIMSB) 的 Markus Landthaler 教授领导。

在理想情况下，鼻内活疫苗可直接在现场刺激抗体免疫球蛋白 A (IgA) 的形成，从而从源头上防止感染的发生。IgA 是气道粘膜中最常见的免疫球蛋白。它能够通过与病原体结合并防止它们感染呼吸道细胞来中和它们。同时，该疫苗可刺激全身免疫反应，有助于提供有效的整体保护以免受感染。

“存在于肺组织中的记忆 T 细胞与粘膜中的抗体起着类似的有用作用，”Charité 肺病学、呼吸内科和重症监护医学系的免疫学家和研究组组长 Geraldine Nouailles 博士解释说。“在感染过去很长时间后，这些白细胞仍留在受影响的组织中，并记住它们之前遇到的病原体。由于它们位于肺部，它们可以对通过呼吸道进入的病毒做出快速反应。”

共同第一作者提请注意该团队在研究期间所做的一项观察：“我们能够证明，在随后的 SARS-CoV-2 事件中，先前的鼻内疫苗接种会导致这些局部记忆细胞的重新激活增加感染。不用说，我们对这个结果特别满意。”

局部免疫阻碍病毒感染

科学家们测试了新开发的鼻内 COVID-19 疫苗在大流行开始时由 Trimpert 和他在柏林自由大学的团队建立的仓鼠模型的功效。这些啮齿类动物是目前研究新冠病毒最重要的非转基因模型生物，因为它们可以感染与人类相同的病毒变体并出现类似的症状。他们发现，接种两剂疫苗后，病毒无法再在模型生物体中复制。

“我们目睹了免疫记忆的强烈激活，粘膜受到高浓度抗体的很好保护，”Trimpert 解释说。因此，该疫苗还可以显着降低病毒的传播能力。

此外，科学家们还比较了减毒活疫苗与注射到肌肉中的疫苗的功效。为此，他们给仓鼠接种了两次活疫苗，一次是 mRNA，一次是活疫苗，或者两次是 mRNA 或腺病毒疫苗。然后，在仓鼠感染 SARS-CoV-2 后，他们使用鼻粘膜和肺部的组织样本来观察病毒仍然能够攻击粘膜细胞的强度。他们还使用单细胞测序确定了炎症反应的程度。

“减毒活疫苗在所有参数上都比其他疫苗表现更好，”Wyler 说。这可能是由于鼻腔给药疫苗可直接在病毒进入部位建立免疫力。此外，活疫苗包含病毒的所有成分——而不仅仅是刺突蛋白，就像 mRNA 疫苗那样。虽然刺突蛋白确实是病毒最重要的抗原，但免疫系统也可以从大约 20 种其他蛋白质中识别病毒。

优于传统疫苗

对 SARS-CoV-2 的最佳保护是通过双鼻接种疫苗提供的，然后结合肌肉注射 mRNA 疫苗和随后的减毒活疫苗鼻腔给药。“这意味着活疫苗作为助推器可能特别有趣，”该研究的共同第一作者、柏林自由大学病毒学研究所的兽医和博士生 Julia Adler 说。

减毒活疫苗的原理由来已久，已经用于麻疹和风疹等疫苗接种。但在过去，科学家们偶然产生了减毒——有时需要等待数年才能产生产生减毒病毒的突变。另一方面，柏林的研究人员能够专门改变冠状病毒的遗传密码。

“我们想防止减毒病毒变异回更具攻击性的变体，”柏林自由大学病毒学研究所的科学家、该研究的另一位共同作者 Dusan Kunec 博士解释说。“这使我们的活疫苗完全安全，并意味着它可以针对新的病毒变种进行定制，”在疫苗开发过程中发挥重要作用的库内克说。

下一步是安全测试：研究人员正在与总部位于巴塞尔的瑞士初创公司 RocketVax AG 合作。这家生物技术公司正在开发 SARS-CoV-2 减毒活疫苗，并准备在人体中进行 1 期临床试验。“我们很高兴在 RocketVax 处于开发和生产减毒 SARS-CoV-2 活疫苗鼻腔喷雾剂的最前沿。我们的目标是迅速扩大生产规模并推进临床开发以实现市场准入，以提供针对后期的保护-所有人都有 COVID 症状。我们看到季节性鼻腔疫苗市场的巨大潜力，”RocketVax 首席执行官 Vladimir Cmiljanovic 博士说。

未来将表明哪种鼻腔疫苗最终会提供更好的保护。印度和中国研发的鼻腺病毒疫苗制造商尚未在欧洲申请批准。但科学家们清楚一件事：由于它们是作为鼻腔喷雾剂或滴剂给药的，鼻腔疫苗是在受过训练的医务人员接触有限的地方使用的一个很好的选择。它们的生产成本低廉且易于储存和运输。最后但并非最不重要的一点是，诸如此类的减毒活疫苗已被证明可以提供针对相关病毒株的交叉保护，因此可能也可以针对未来的 SARS-CoV-2 变体提供交叉保护。