研究揭示了神经变性中脑细胞损伤的驱动因素

科学家们早就知道补体级联反应是一组免疫系统蛋白质，可以防止体内感染。但近年来，研究人员发现了该系统在大脑中的新作用，包括帮助减少脑细胞或突触之间的连接，以帮助在生命早期塑造神经系统。他们还发现，该通路会在成人大脑中失调，导致细胞损伤和细胞死亡，如阿尔茨海默病和精神分裂症。但研究人员并不知道这究竟是如何发生的。

麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学斯坦利精神病学研究中心的科学家部分领导的一项新研究确定了成人大脑中第一个已知的补体系统调节剂：神经元五聚蛋白 Nptx2。Nptx2 的丢失使级联不受控制，加剧了突触破坏。在神经变性模型中，研究人员通过提高 Nptx2 水平或阻断细胞中的补体蛋白来克服这些影响，这表明针对补体系统的治疗策略可以预防甚至逆转神经退行性疾病中脑细胞的损伤。

“对于究竟是什么因素和事件的顺序导致神经退行性疾病仍然缺乏了解，”该研究的共同资深作者鲍里斯拉夫德亚诺维奇说，他是斯坦利中心的科学家，现在是 Vigil Neuroscience 的主任。“这样的发现有助于我们了解是什么介导了对患者及其家人具有毁灭性的突触丧失和认知能力下降。”

“这项研究有助于了解补体级联在一系列神经系统疾病中的作用，”共同资深作者和 Broad 核心研究所成员 Morgan Sheng 说，他也是斯坦利中心的联合主任，神经科学教授麻省理工学院大脑与认知科学系，以及皮考尔学习与记忆研究所的附属机构。“在斯坦利中心，我们正在努力阐明各种脑部疾病之间的共同机制，以揭示有朝一日可能使患者受益的意想不到的联系和有前途的治疗途径。”

过分热心的级联

在大脑中，补体蛋白作为“吃我”信号与突触结合，提醒称为小胶质细胞的免疫细胞吞噬并破坏细胞连接。科学家们推测，该过程通常在中枢神经系统中受到严格调节，以保护健康细胞免受损害，但他们尚未在成人大脑中发现任何调节该通路的分子。

研究人员提出，五聚蛋白家族的成员可能是候选者，因为已知这些蛋白质可以调节身体其他部位的补体活性。科学家们将注意力集中在名为 Nptx2 的五聚蛋白上，它由兴奋性神经元分泌，是一系列神经系统疾病的生物标志物。在患有阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、精神分裂症和唐氏综合症的患者中，Nptx2 在大脑和脊髓周围的脑脊液中被耗尽。

在他们的研究中，研究人员发现 Nptx2 直接特异性地结合并抑制 C1q 的活性，C1q 是补体级联的起始因子。

此外，在缺乏 Nptx2 的动物模型中，他们发现补体系统的活性增加以及小胶质细胞对突触的破坏。当他们通过基因删除或抗体阻断消除这些动物中的 C1q 时，脑组织中的突触恢复了。

在以小胶质细胞过度活跃和补体活性升高为特征的神经变性动物模型中，促进某些脑细胞中 Nptx2 的产生导致补体活性降低并逆转突触的丧失。

人为因素

为了测试这种模式是否也可能发生在人类身上，研究人员测量了遗传性额颞叶痴呆患者在症状出现前后的脑脊液中补体和五聚蛋白的水平。有症状患者的 C1q 和 C3b 水平（一种激活的补体蛋白，进一步向下级联）高于症状前遗传携带者，而 Nptx2 水平较低。该团队还观察到，在有症状的患者中，与 C1q 结合的 Nptx2 水平降低，这表明大量未结合的 C1q 可能导致突触丢失并导致痴呆症状。

“这些发现有助于解释这种生物标志物的减少如何导致突触丢失，”Dejanovic 说。“当 Nptx2 减少时，补体不再受限。”

这项工作支持抑制补体通路的治疗策略，有朝一日可以改善神经退行性或神经炎症性疾病患者的症状——制药行业目前正在探索这种方法。

与此同时，研究人员将继续探索这种分子系统是如何在健康和其他中枢神经系统疾病（如双相情感障碍）中受到控制的。