研究人员开发了新的、对患者友好的水凝胶平台，用于管理救生生物制剂 ...

生物制剂是一类源自活生物体的疗法，为与具有挑战性的疾病和病症作斗争的患者提供了巨大的优势。基于生物制剂的治疗可以增强免疫系统以阻止感染的攻击或靶向特定途径以阻止肿瘤的形成。

载有癌症免疫治疗药物 pembrolizumab 晶体的水凝胶颗粒。

麻省理工学院化学工程系 (ChemE) 的博士后 Amir Erfani 说：“这些药物仅在过去 20 年才问世，具有神奇的功效。” “他们可以拯救全世界数百万人。”

但生物制剂无与伦比的有效性是有代价的。它们可能难以管理，通常需要在诊所进行耗时的静脉内 (IV) 输注。无论对于与危及生命或终身疾病作斗争的患者来说，每隔几周离家数小时的前景都可能令人望而生畏。

现在，麻省理工学院团队与默克制药公司合作的新工作提出了一种克服生物制剂管理困难的实用解决方案。在最近发表的一篇论文中，这些研究人员描述了一种水凝胶平台，用于通过皮下注射递送单克隆抗体 (MAB)——一种生物制剂。

“这是一个重要的里程碑，”多伊尔说。“我们正在用单克隆抗体和其他种类的疗法改造下一代疗法。”

更高测试抗体

与大多数化学配制并由小分子组成的传统药物不同，生物制剂是由蛋白质、糖和 DNA 片段组成的庞大且不规则的链，是从活体资源中进行基因工程改造的。这些巨大的有机分子不适合合成药丸或注射悬浮液中常见的那种整洁、致密的包装。

以 Erfani 和 Doyle 关注的 MAB 为例，称为 pembrolizumab，简称 pembro。这种独特的抗体与介导对肿瘤细胞的免疫反应相关的受体结合，并用于治疗一系列有时难以治愈的癌症。Pembro 通常以稀释溶液形式通过静脉注射给药数小时，以达到有效所需的浓度。（默克公司已将这种药物配方申请为 Keytruda 的专利。）

“当你试图浓缩现有的配方时，分子的粘度会急剧增加，”Doyle 说。“在关键时刻，他们几乎开始产生感情，互动成为一种糊状物。” 聚在一起，pembro 分子变得不稳定并改变它们的结构，破坏它们的治疗特性。

因此，Doyle 的软物质工程小组的研究团队着手开发一种 pembro 版本，它可以以足够高的浓度注射以产生效果，但体积小到足以在皮肤下舒适快速地给药（第二个偏好）大多数患者和临床医生，在吞下药片后）。凭借在流动、微流体和药物配方方面的专业知识，该实验室已为应对挑战做好了充分准备。

顺其自然

“这种 MAB 非常粘且脆弱，我们需要找到某种方法让它的分子在注射器内自由移动，”Erfani 说。“我们的想法是使用由糖基亲水生物聚合物制成的水凝胶颗粒，它提供了一个让蛋白质非常快乐的良好环境，”Doyle 说。“我们已经将它们用于其他应用，而且我知道如果我们可以将它们制造得足够小，它们就可以穿过针头而不会堵塞它。”

研究人员从毒性文献中了解到，他们的水凝胶胶囊具有生物相容性，并且可以在注射器中使用。“水凝胶颗粒被挤压，可以相互滚动，实际上是流动的，”Erfani 说。将 pembro 分子以合适的密度掺入 1 到 2 毫米的皮下注射看起来是一帆风顺。但是，就像工程中的许多事情一样，细节决定成败。

“在整个制造过程中保持抗体完好无损是很棘手的，然后确保它在生物学上有效，因为它可以适当地分散在皮肤下，”Doyle 说。任何偏离集成到软水凝胶胶囊中的 pembro 的精确配方都可能导致 MAB 无效，甚至更糟。

在持续近五年的一系列实验中，Doyle 的实验室尝试实现恰到好处的功能平衡。他们的研究依赖于一种自制设备，该设备首先将生物聚合物溶液和 pembro 晶体一起喷射到空气中，然后放入浴中，在那里它们融合成珠子。

“我们在设计空间中测试了许多变量，”Erfani 说，包括不同浓度的 pembro，以及聚合物溶液的组成和 pH 值。“我们的目标不仅仅是在我们的实验室开发一种药物，而是开发一种可以轻松适应制药生产的工艺。”

Erfani 凭借其在开发具有稳定晶体结构的 MAB 类型之前的行业背景，帮助将团队推向了终点线。“他不仅将所有这些物理化学带到了这个过程中，而且他还想出了实验设计以及如何执行它，”多伊尔说。

广阔的平台

研究人员现在正在通过体内试验对他们的 pembro 配方进行测试，目标是在未来几年内获得美国食品和药物管理局的批准。但 Doyle 和他的团队对他们发明的水凝胶平台有着更广阔的目标。“我们相信这个平台对 MAB 是不可知的，这意味着我们可以获得许多不同的分子，使其具有正确的浓度和流动性，”他说。“这是一件大事。”

Doyle 设想的可能性之一是在注射后缓慢、持续地释放含有 MAB 的水凝胶颗粒——想想几周。该平台可以容纳其他类型的分子，例如细胞因子，以增强免疫反应或靶向特定的癌症通路。水凝胶还可以包含两种增强彼此特性的药物。

Erfani 指出了该平台的潜在社会影响。“我们的技术有可能通过减少患者对医院的依赖来提高治疗的可及性，”他说。他指出，用更少的单次注射代替静脉注射将为更多患者腾出在诊所的时间，鼓励更好的依从性，甚至降低药物价格。人们可能有一天会在家里进行自己的注射。

Erfani 对将更多药物转移到这个平台的想法特别感兴趣，包括一些在开发早期就死亡的药物。“有些制药公司放弃了，因为它们不能配制成足够高的浓度，”他说。“重新利用一种救生药物并将其重新推向市场不是非常令人兴奋吗？”