寻找严重抑郁症的诱因揭示了一张熟悉的面孔：发现为治疗开辟了新的可能性

Herbert Wertheim UF Scripps 生物医学创新与技术研究所的科学家在线报告说，一种常见的氨基酸甘氨酸可以向大脑传递“减速”信号，可能导致某些人出现严重的抑郁、焦虑和其他情绪障碍在。

一个模型显示了甘氨酸分子（蓝绿色）如何与称为 GPR158 的脑细胞受体相互作用以影响神经系统。虚线显示启动信号的氢键和弱电场吸引力。

该研究的通讯作者、神经科学家 Kirill Martemyanov 博士说，这一发现提高了对重度抑郁症生物学原因的理解，并可能加速开发新的、起效更快的药物来治疗这种难以治疗的情绪障碍。

“抑郁症患者的药物有限，”该研究所神经科学系主任 Martemyanov 说。“他们中的大多数人在开始之前需要几周时间，如果他们真的开始的话。确实需要新的和更好的选择。”

重度抑郁症是世界上最紧迫的健康需求之一。近年来，其人数激增，尤其是在年轻人中。随着抑郁症致残、自杀人数和医疗费用的攀升，美国疾病控制和预防中心在 2021 年的一项研究显示，美国每年的经济负担为 3260 亿美元。

Martemyanov 说，他和他的学生团队以及博士后研究人员花了很多年的时间来实现这一发现。他们并没有着手寻找原因，更不用说寻找抑郁症的可能治疗途径了。相反，他们提出了一个基本问题：脑细胞上的传感器如何接收信号并将信号传输到细胞中，然后改变细胞的活动？Martemyanov 怀疑，其中是理解视觉、疼痛、记忆、行为以及可能更多的关键。

“基础科学的发展令人惊讶。十五年前，我们发现了我们感兴趣的蛋白质的结合伙伴，这使我们找到了这种新受体，”Martemyanov 说。“我们一直在拆线。”

2018 年，Martemyanov 团队发现这种新受体与压力诱发的抑郁症有关。如果老鼠缺乏受体基因，称为 GPR158，它们就会出人意料地适应慢性压力。

他说，这提供了 GPR158 可能成为治疗靶点的有力证据。但是什么发出了信号？

2021 年取得了突破，他的团队解决了 GPR158 的结构。他们所看到的让他们感到惊讶。GPR158 受体看起来像一个带有隔间的显微镜夹具——类似于他们在细菌而非人类细胞中看到的东西。

Martemyanov 说：“在我们看到这个结构之前，我们完全找错了树。” “我们说，‘哇，那是一种氨基酸受体。只有 20 种，所以我们立即筛选了它们，只有一种非常合适。就是这样。它是甘氨酸。”

这不是唯一奇怪的事情。信号分子不是细胞中的激活剂，而是抑制剂。GPR158 的业务端连接到一个合作分子，当与甘氨酸结合时，该分子会踩刹车而不是加速器。

“通常像 GPR158 这样的受体，被称为 G 蛋白偶联受体，结合 G 蛋白。这种受体结合 RGS 蛋白，这是一种具有相反激活作用的蛋白质，”博士后研究员 Thibaut Laboute 博士说。来自 Martemyanov 的小组，也是该研究的第一作者。

几十年来，科学家们一直在对细胞受体及其信号伙伴的作用进行分类。那些仍然没有已知信号的受体，例如 GPR158，被称为“孤儿受体”。

Laboute 说，这一发现意味着 GPR158 不再是孤儿受体。相反，该团队将其重新命名为 mGlyR，是“代谢型甘氨酸受体”的缩写。

“孤儿受体是一个挑战。你想弄清楚它是如何工作的，”Laboute 说。“让我对这一发现真正感到兴奋的是，它可能对人们的生活很重要。这就是让我早上起床的原因。”

甘氨酸本身作为一种营养补充剂出售，号称可以改善情绪。它是蛋白质的基本组成部分，影响许多不同的细胞类型，有时以复杂的方式。在一些细胞中，它发送减速信号，而在其他细胞类型中，它发送兴奋信号。一些研究将甘氨酸与浸润性前列腺癌的生长联系起来。

他说，需要更多的研究来了解身体如何维持 mGlyR 受体的正确平衡以及脑细胞活动是如何受到影响的。他打算坚持下去。

“我们迫切需要新的抑郁症治疗方法，”Martemyanov 说。“如果我们能用一些具体的东西来解决这个问题，那么它会有帮助是有道理的。我们现在正在努力。”