新的药物输送方法利用凝血来靶向肿瘤

威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员开发了一种新方法，通过利用血小板的凝血倾向，用抗癌药物靶向肿瘤。

血栓形成介导的导航系统的特征。(A) P-aPD-1 的血栓形成介导的导航系统示意图。截短的组织因子–Arg-Gly-Asp (RGD) (tTF-RGD)，通过静脉内 (iv) 或 pt 途径给药，靶向肿瘤新生血管内皮细胞并启动凝血级联反应以募集抗程序性细胞死亡 1 (PD-1 ) 抗体偶联的血小板 (P-aPD-1)。P-aPD-1 在凝血过程中被激活，以 PMP-aPD-1 的形式释放 aPD-1。(B) tTF 和 tTF-RGD 的 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳 (SDS-PAGE) 分析。(C) tTF 和 tTF-RGD 促进因子 X (FX) 被 FVIIa 蛋白水解激活的能力。数据以平均值±SEM 的形式呈现。n = 3. (D) 瘤内注射牛血清白蛋白 (BSA)、tTF 后 24 小时肿瘤组织的离体照片，和 tTF-RGD（剂量：1.25 mg/kg）。比例尺，5 毫米。(E) 静脉注射 BSA、tTF 和 tTF-RGD（剂量：1.25 mg/kg）三剂后 24 小时肿瘤组织的苏木精和伊红 (H&E) 染色。箭头表示凝固。

这种新方法首次描述，它增加了威斯康星大学麦迪逊分校药学院教授 Quanyin Hu 实验室正在开发的越来越多的创新药物输送技术。

胡的研究目标之一是提高癌症免疫疗法的有效性和安全性。此类治疗通过增强免疫系统对抗癌细胞的能力显示出前景，但它们也面临着一系列挑战。一个重要的障碍是这些药物除了靶向肿瘤外还可以靶向正常细胞。这会使治疗效果降低，有时会导致严重的副作用。

为了更好地针对肿瘤进行治疗，胡和他的同事们考虑了一种机制，这种机制会导致非常特殊的生物链反应——触发血液凝结的细胞信号。

“这整个研究纯粹是受自然界和血小板参与凝块形成的自然特征的启发，”胡说。

首先，研究人员使用一种工程蛋白来定位和结合肿瘤血管，然后在肿瘤内引发血栓形成或凝血。他们发现，在通过静脉注射接受工程蛋白的小鼠中，这些蛋白几乎完全在肿瘤内导致凝块形成，而在其他地方只发生非常有限的血栓形成。

凝块形成不是治疗本身，而是为有效、靶向药物输送到充满凝块的肿瘤创造条件，胡将其描述为“细胞蜂巢”。

“一旦我们在肿瘤部位形成了这种凝块，我们就有了这种所谓的细胞蜂巢，可以吸引这些治疗无人机，”胡说。

在这种情况下，无人机是在其表面设计有免疫治疗剂的血小板，一旦凝血开始，研究人员就会将其注入。

在使用小鼠进行的研究中，Hu 和他的同事发现，经过改造的血小板可以有效地将一种称为免疫检查点抑制剂的常见免疫治疗药物输送到肿瘤部位。检查点抑制剂鼓励称为 T 细胞的免疫细胞根除癌细胞。

接受治疗的结直肠肿瘤小鼠模型比接受传统免疫治疗的小鼠肿瘤缩小，寿命更长。值得注意的是，接受治疗的小鼠中有三分之一完全没有肿瘤。

然后，研究人员在患有人类乳腺癌肿瘤的小鼠模型上测试了血小板衍生物（涂有血小板膜并装载化疗药物的纳米颗粒）的递送方法。同样，他们发现化疗药物可以有效地输送到肿瘤部位，同时避开正常细胞。这些发现为使用多种类型的药物和更少的意外副作用进行更有效和通用的癌症治疗开辟了可能性。

在输送系统进入临床试验之前，需要进行更多测试以确保其安全性，尤其是在凝块形成方面。Hu 说，虽然迄今为止他们在小鼠身上的研究表明该系统仅在肿瘤部位产生凝块，但下一步是进行更全面的安全性评估。这个过程可能需要几年时间。