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使用骨髓前体细胞代替移植来再生骨

2023-3-31 12:46| 发布者: admin| 查看: 25| 评论: 0

摘要: 骨骼是仅次于血液的第二大最常见的移植组织,全世界每年进行约 200 万次骨移植,但通常治疗效果不佳。基于细胞的疗法可以提供一种替代的移植方法。用体外工程化人基质细胞衍生的软骨盘治疗小鼠临界尺寸股骨骨折的成 ...

骨骼是仅次于血液的第二大最常见的移植组织,全世界每年进行约 200 万次骨移植,但通常治疗效果不佳。基于细胞的疗法可以提供一种替代的移植方法。

用体外工程化人基质细胞衍生的软骨盘治疗小鼠临界尺寸股骨骨折的成像质谱分析。(A 到 D)分割图是使用无监督的 BMSC 衍生(A 和 B)和 ATSC 衍生(C 和 D)移植组的整个组织切片的质荷比 (m/z) 值谱生成的二等分k均值算法。不同颜色的片段代表整个组织切片中不同的蛋白质组学簇。前两个蛋白质组簇区分骨骼(黄色)和肌肉组织(蓝色)。在骨骼区域,分割聚类识别了 BMSC 组 (B) 中的两个额外片段和 ATSC 组 (C) 中的三个片段。ATSC 组的第三个蛋白质组簇(黄色)对应于骨折区域,在 BMSC 组中未检测到。骨折区域的额外分割显示 BMSC 组中有两个不同的簇(B 插入如图所示放大),但 ATSC 组中只有一个簇(C 插入如图所示放大)。(E) 使用自下而上的液相色谱-串联质谱方法,将几个 m/z 值分配给 COL1A1 特异性肽。肽质谱显示骨折(黑线)和总骨区域(灰线)中指定 m/z 值的绝对强度。蓝色阴影表示 COL1A1 肽 (m/z = 2055) 在人和小鼠之间高度保守,而黄色阴影表示人类独特的 COL1A1 肽 (m/z = 2057)。(F) Movat 对包含骨折区域 BMSC 衍生软骨盘移植的完整小鼠股骨的 5C 染色,在 (L) 中放大。(G) 高度保守的 COL1A1 肽 (m/z = 2055)(总计 = 人 + 小鼠;绿色)分布在整个 BMSC 组的骨骼中。(H) 人类特异性 COL1A1 肽(m/z = 2057;红色)仅在断裂区域显示高强度分布。(I) 总肽和人类特异性 COL1A1 肽的合并。(J) 将人类特异性 COL1A1 肽 (m/z = 2057) 的强度分布与 Movat 的 5C 染色相结合表明它仅与剩余的硬愈伤组织区域共定位。(K) (F) 中显示的同一断裂区域的 Movat 5C 染色放大图,以及 (L) 相应的合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布(m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。信用:绿色)分布在 BMSC 组的整个骨骼中。(H) 人类特异性 COL1A1 肽(m/z = 2057;红色)仅在断裂区域显示高强度分布。(I) 总肽和人类特异性 COL1A1 肽的合并。(J) 将人类特异性 COL1A1 肽 (m/z = 2057) 的强度分布与 Movat 的 5C 染色相结合表明它仅与剩余的硬愈伤组织区域共定位。(K) (F) 中显示的同一断裂区域的 Movat 5C 染色放大图,以及 (L) 相应的合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布(m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。信用:绿色)分布在 BMSC 组的整个骨骼中。(H) 人类特异性 COL1A1 肽(m/z = 2057;红色)仅在断裂区域显示高强度分布。(I) 总肽和人类特异性 COL1A1 肽的合并。(J) 将人类特异性 COL1A1 肽 (m/z = 2057) 的强度分布与 Movat 的 5C 染色相结合表明它仅与剩余的硬愈伤组织区域共定位。(K) (F) 中显示的同一断裂区域的 Movat 5C 染色放大图,以及 (L) 相应的合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布(m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。信用:(I) 总肽和人类特异性 COL1A1 肽的合并。(J) 将人类特异性 COL1A1 肽 (m/z = 2057) 的强度分布与 Movat 的 5C 染色相结合表明它仅与剩余的硬愈伤组织区域共定位。(K) (F) 中显示的同一断裂区域的 Movat 5C 染色放大图,以及 (L) 相应的合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布(m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。信用:(I) 总肽和人类特异性 COL1A1 肽的合并。(J) 将人类特异性 COL1A1 肽 (m/z = 2057) 的强度分布与 Movat 的 5C 染色相结合表明它仅与剩余的硬愈伤组织区域共定位。(K) (F) 中显示的同一断裂区域的 Movat 5C 染色放大图,以及 (L) 相应的合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布(m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。信用:和 (L) 相应合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布 (m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。信用:和 (L) 相应合并与人类特异性 COL1A1 肽的强度分布 (m/z = 2057)。n = 每组 4 个生物学重复。

夏里特柏林健康研究所 (BIH) 的研究人员与萨尔茨堡帕拉塞尔苏斯私立医科大学 (PMU) 的同事一起,现已证明人类祖细胞可以再生大的骨缺损并形成新的矿化组织。

虽然大多数骨折完全愈合而不留疤痕,但特别是严重外伤、感染或肿瘤手术造成的大骨缺损往往不能自然愈合,需要进行骨移植。骨骼是仅次于血液的第二大最常见的移植组织,全世界每年进行约 200 万次骨移植。

然而,移植物的可用性有限,而且它们的再生能力通常很低。基于细胞的疗法提供了一个有前途的替代方案。从多能基质细胞(MSC) 等祖细胞体外改造的组织可以取代标准的骨移植治疗。

夏里特柏林健康研究所 (BIH) 的研究人员与萨尔茨堡帕拉塞尔苏斯私立医科大学 (PMU) 的同事一起,现已证明这种方法有效。一个关键因素是这些基质细胞可以从各种组织中获得,例如脂肪组织、皮肤组织和骨髓。

基质细胞起源在再生能力中起着关键作用

多能基质细胞 (MSC) 是各种结缔组织中的祖细胞,可以分化成不同的细胞类型,如脂肪、软骨和骨细胞。然而,与之前的假设相反,基质细胞的来源对其骨再生潜力具有决定性影响。与来自白色脂肪组织、脐带或皮肤组织的 细胞不同,只有来自骨髓的间充质干细胞具有形成功能性软骨的能力。

这是由于所谓的表观遗传特征决定了在细胞分化过程中可以访问哪些基因以及它们被激活的顺序。

“这种在体外产生的肥大软骨是形成矿化骨组织的重要中间体。我们能够证明,将重要的人类软骨盘移植到有大骨缺损(未愈合)的小鼠体内可以实现完全愈合,”博士说. Geissler 是 BIH 再生疗法中心的组长,也是该研究的资深作者之一。

“在动物身上,软骨盘中移植的人类细胞也形成了原始的骨组织,只有在完全愈合结束时才会被小鼠来源的细胞所取代。”

新的表观遗传机制调节骨愈合

在他们的研究中,研究人员描述了一种新的表观遗传机制,它不仅是基质细胞再生潜力的基础,而且还调节骨愈合。这涉及细胞 DNA 中所谓的增强子(基因表达的放大器)的复杂网络。这种增强子网络在这些细胞中特别容易接近和活跃,因此决定了组织再生的过程和成功。研究人员称这个网络为“增强景观”。

“我们的研究为选择合适的细胞来有效治疗难以愈合的骨折做出了重要贡献。在这里获得的关于这种组织特异性增强子特征的知识也可能有助于改进其他基于细胞的疗法,” PMU Salzburg 实验和临床细胞治疗研究所所长、该研究的共同资深作者 Dirk Strunk 教授说。

临床试验之路

需要进一步的开发步骤才能将这种新方法转化为骨科和创伤手术中大骨缺损的可靠治疗选择。例如,由 Sven Geissler 和 Dirk Strunk 领导的研究人员现在想要进行测试,看看软骨盘是如何从基质细胞中自动产生的,以及外源供体细胞是否也适用于该疗法。

否则,患者在采集自己的细胞后必须等待长达五周的时间才能生产和植入软骨盘。然而,鉴于迄今为止取得的测试结果,我们有充分的理由感到乐观。


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