为什么白血病突变并不总是导致白血病？来自小鼠研究的新线索

为什么一些携带与白血病相关的基因突变的人仍然健康，而另一些具有相同突变的人却患上了血癌？在的一项新研究中，南加州大学干细胞实验室的科学家 Rong Lu 发现了一种将白血病突变与疾病发展的不同可能性联系起来的机制——这一发现最终可能导致一种方法来识别患有这种突变的患者最危险。

为了探索这一悖论，第一作者查尔斯·布拉姆利特 (Charles Bramlett) 和他的同事标记并追踪了小鼠体内的单个造血干细胞，该小鼠的一种名为 TET2 的基因发生了突变，这种基因在骨髓性白血病患者中很普遍。

科学家们发现，血液干细胞的一个子集及其后代（称为克隆）对血液和免疫细胞的总体数量做出了巨大贡献。过度贡献的克隆往往会产生大量“髓样”细胞，包括称为粒细胞的免疫细胞，这可能会导致髓样白血病。

与其余克隆相比，过度贡献克隆的基因活性也存在显着差异。过度贡献的克隆在几个已知抑制白血病和其他癌症发展的基因中显示出活性降低。他们还显示参与“RNA 剪接”的基因活性降低，“RNA 剪接”是从 RNA 中去除非编码序列的过程，这些序列将信息从 DNA 传递到细胞的蛋白质制造机器。

这些 RNA 剪接基因之一，Rbm25，在过度贡献的克隆中表现出特别显着的活性降低。为了探索 Rbm25 的作用，科学家们使用 CRISPR/Cas9 基因编辑来操纵 Rbm25 在具有 TET2 突变的细胞中的活性。他们发现增加 Rbm25 活性会减缓细胞的增殖。相比之下，降低 Rbm25 活性使细胞增殖更快，并且还会导致 Bcl2l1 基因的 RNA 剪接发生变化，Bcl2l1 调节程序性细胞死亡，也称为细胞凋亡。

细胞凋亡的自然过程对于清除体内异常细胞至关重要，例如过度增殖并积累可导致疾病的危险突变的癌前细胞。

根据小鼠中的这些新发现，Rbm25 活性也与白细胞计数呈负相关，白细胞计数标志着人类髓性白血病患者的生存率低下。

“我们的研究表明，与白血病相关的基因突变可能会引发不同数量的骨髓细胞产生，这可能会受到其他风险因素的调节，例如 RNA 剪接调节剂，”生物医学干细胞生物学和再生医学副教授 Lu 说。南加州大学的工程学、医学和老年学，以及白血病和淋巴瘤学会学者。

“这些发现可用于更好地对哪些患者的风险最高进行分层，并且还为开发针对白血病前期异常 RNA 剪接的未来疗法提供了有趣的可能性。”