在不冷却的情况下增强大脑中的“冷休克”蛋白可保护小鼠免受神经退行性疾病的侵害

剑桥和柏林的科学家使用一种基因疗法来提高小鼠大脑中所谓的“冷休克蛋白”的水平，从而保护它们免受朊病毒病的潜在破坏性影响。

揭示了与无义介导的衰变耦合的选择性剪接可以控制神经保护蛋白 RBM3 的冷诱导表达。通过在常温下通过 ASO 调节其可变剪接来诱导 RBM3 在体内具有神经保护作用，并且具有巨大的治疗潜力。

这一发现是朝着利用大脑冷却的保护作用治疗急性脑损伤患者甚至预防阿尔茨海默氏症等痴呆症迈出的一步。

当身体显着降温时，它会增加 RBM3 的水平，RBM3 是一种被称为冷休克蛋白的分子——这种现象首先在冬眠动物身上观察到。人们认为，在冬眠期间，这种蛋白质有助于保护大脑免受损伤，并使其继续形成新的连接。

2015 年，Giovanna Mallucci 教授及其同事在小鼠身上表明，RBM3 可以保护大脑免受与错误折叠蛋白堆积相关的损伤，错误折叠蛋白可导致各种形式的痴呆症，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，以及朊病毒病，例如克雅氏病 (CJD)。

诱导性低温用于治疗重症监护病房的患者——包括新生儿和创伤性脑损伤患者——患者处于昏迷状态，他们的大脑会被冷却以防止损伤。但这伴随着相关风险，例如血液凝固和肺炎。是否可以利用冷休克蛋白来治疗患者而无需冷却身体，从而为急性脑损伤提供更安全的治疗或保护大脑免受痴呆症的影响？

在研究中，英国剑桥大学痴呆症研究所和柏林自由大学化学与生物化学研究所的科学家研究了一种称为反义寡核苷酸 (ASO) 的基因疗法是否可以提高小鼠大脑中的冷休克蛋白——从而保护它们。

该团队检查了编码产生冷休克蛋白的基因，发现它含有一个在正常条件下阻止其表达的关键元素。使用 ASO 去除或“调低”该元素，可以长期促进 RBM3 的产生。

为了测试这种方法是否可以保护大脑，研究人员使用了感染了朊病毒的小鼠。三周后，其中一些小鼠被注射了单剂量的 ASO，而其他小鼠则接受了对照治疗。

在给予朊病毒 12 周后，那些接受了对照治疗的小鼠死于朊病毒病，并显示出海马体中神经元的大量丧失，海马体是大脑中对记忆很重要的区域。

对于接受了 ASO 的小鼠来说，情况就大不相同了。在其他小鼠死于朊病毒病的同时，经 ASO 处理的小鼠体内 RBM3 的水平是其他小鼠的两倍。八只经 ASO 处理的小鼠中有七只显示出海马体神经元的广泛保存。

在剑桥大学英国痴呆症研究所领导这项工作的 Giovanna Mallucci 教授说：“从本质上讲，冷休克蛋白使大脑能够自我保护——在这种情况下，大脑中的神经细胞不会受到损害在朊病毒病期间。值得注意的是，我们证明只需注射一次 ASO 就足以为这些小鼠提供持久保护，防止不可避免的神经退化进展。”

柏林自由大学的 Florian Heyd 教授补充说：“这种方法提供了预防阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的前景，我们没有可靠的预防性治疗方法。

“我们离这个阶段还有很长的路要走，因为我们的工作是在老鼠身上进行的，但如果我们能够安全地使用 ASO 来促进人类冷休克蛋白的产生，就有可能预防痴呆症。我们已经看到 ASO 被使用成功治疗脊髓性肌萎缩症，他们最近获得了治疗运动神经元疾病的许可。”

如果这些发现可以在人类身上复制，这种方法可能对神经退行性疾病以外的患者的治疗产生重大影响。这些包括通过在心脏手术中保护大脑而导致缺氧的新生儿急性脑损伤，以及成年人的中风和头部损伤，否则将通过治疗性低温进行治疗。