艾滋病治疗的新方向（艾滋病治疗最新突破）

据发表的研究，西北医学科学家发现了一种新化合物，可以为未来的 HIV 治疗策略提供信息。

损害 PAF1 染色质定位并释放 RNA Pol II 的小分子 PAF1 复合物 (PAF1C) 抑制剂的基于结构的鉴定。(A) 基于结构的 PAF1 和 CTR9 相互作用的小分子干扰物识别的示意图，使用计算机屏幕，然后进行 RNA Pol II ChIP-seq 筛选。显示了 CTR9 的 iPAF1C 结合残基。(B) 说明 log 2的经验累积分布函数 (ECDF) 图用 DMSO 或 20 μM iPAF1C 处理 16 小时的 HCT116 细胞中 RNA Pol II 暂停释放比 (PRR) 的变化。N = 1362 个基因。(C) 在用 DMSO 或 20 μM iPAF1C 处理 16 小时的 HCT116 细胞中，展示 TSC22D1 处 RNA Pol II 的 ChIP-seq 信号的代表性轨迹。用靶向 PAF1 的 shRNA 转导的细胞用作阳性对照。(D) 用 DMSO 或 20 μM iPAF1C 处理 3 小时的 HCT116 细胞的细胞热转移分析 (CETSA)。显示了 CTR9 蛋白的相对定量（平均值 ± SD，N = 2 次重复）。通过Student's t检验进行统计学显着性分析：不显着(ns)，P>0.06；*P < 0.06；**P < 0.01。(E) 元图展示了在用 DMSO 或 20 μM iPAF1C 处理的 DLD1 细胞中 Pol II 转录基因的全基因组 PAF1 占据水平。PAF1 水平显示在 TSS 上游约 2 kb 和 TSS 下游高达 3 kb 处。N = 6938 个基因。N = 3 次重复。(F) 跟踪 UCSC 基因组浏览器的示例，将 PAF1 占用显示为启动子处的 ChIP-seq 信号（用蓝色箭头表示）和 CIRBP 基因的基因体，然后用 DMSO、iPAF1C 或其结构同系物 NUiPAF#22R-26 处理。每百万读数 (RPM) 显示在 y 轴上。CPM，每百万计数

目前针对 HIV 感染者的标准治疗是抗逆转录病毒药物，它可以抑制病毒复制和传播，但不能治愈 HIV。这是因为该病毒可以隐藏在免疫细胞内，使其无法被人体免疫系统检测到，并对抗逆转录病毒疗法产生抵抗力。

这种新发现的化合物有助于促进一种被称为“电击和杀伤”的实验方法，在此期间潜伏病毒被激活，因此它可以被身体的免疫系统或抗逆转录病毒药物靶向。

在这项研究中，研究人员利用计算机建模来识别一种抑制聚合酶相关因子 1 复合物 (PAF1C) 的化合物，该化合物在先前发表的西北医学研究 中被发现在抑制病毒基因表达方面发挥作用。

研究作者发现，他们将其命名为 iPAF1C 的化合物增强了细胞培养中 HIV 潜伏期逆转药物的活性。

科学家们还测试了 iPAF1C 对从四名 HIV 感染者血液中提取的免疫细胞的影响。他们发现，虽然这种化合物单独可以激活 HIV 转录，但当与其他潜伏期逆转药物一起使用时，它的效果最大。

Robert Francis Furchgott 教授兼生物化学和分子遗传学主席、该研究的资深作者 Ali Shilatifard 博士说，该化合物是 HIV 治疗的一个有前途的新方向。

“有了这种化合物，我们就有了可以调节这些细胞中 RNA 聚合酶 II 暂停释放位点的东西，因此我们可以从生物学上研究这种由 PAF1 调节的暂停释放在不同细胞中的作用，”Shilatifard 说，他也是一名成员西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心的主任，该中心癌症表观遗传学和核动力学项目的负责人。“这可能具有很大的临床应用潜力。”

传染病科医学助理教授、该研究的合著者 Judd Hultquist 博士说，这项研究是各部门之间团队合作的结果。

“这项研究是机构间合作的一个很好的例子，”Hultquist 说。“Ali 提出了利用他和博士后 Shimaa 在我们的一些 HIV 检测中在癌症背景下探索的小分子的想法。在第三海岸艾滋病研究中心的支持下，我们能够正式确定这种合作并检查这些HIV 复制背景下的蛋白质复合物，结果非常有趣。”

Hultquist 说，这一发现还增加了对 HIV 潜伏期的理解。

“这种化合物可以重新激活潜伏的 HIV 感染这一事实令人兴奋，因为还没有像这样的化合物进入临床，因此它可能代表了一种逆转潜伏期的新策略，”William Cisneros 说，他是第四位-年博士 Driskill 生命科学研究生项目的学生，也是该研究的合著者。

研究作者说，未来的研究将侧重于改进用于动物模型测试的化合物。

“我们正致力于进一步开发和鉴定更多的 iPAF1C 化合物，以获得更有效的暂停释放小分子抑制剂，目标是最终获得临床使用的化合物，”博士后研究员 Shimaa Soliman 博士说。在 Shilatifard 实验室和该研究的第一作者。“此外，我们正在测试 iPAF1C 在治疗 PAF1 发挥致癌作用的其他疾病（例如癌症）方面的潜力。”