研究人员使用一种新方法来击中“无法下药”的目标

长期以来，STAT5 蛋白一直是极具吸引力的抗癌靶点，但经过数十年的研究后，它被归入“不可药性”类别。现在，密歇根大学 Rogel 癌症中心的研究人员发现了一种新方法的成功。

通过利用细胞垃圾处理功能，研究人员发现他们可以从细胞培养物和小鼠中消除 STAT5，从而为癌症治疗的潜在发展奠定了基础。

STAT5 在某些血癌的发展和进展中起着关键作用。但是，寻找一种小分子抑制剂来阻断 STAT5 的努力一直受阻。先前的研究工作发现，设计一种药物以高亲和力结合 STAT5 是一项挑战，这是衡量它们结合在一起的程度。即使发现一种化合物与蛋白质结合，它也可能无法进入细胞和组织。也很难找到一种只抑制 STAT5 而不影响任何其他 STAT 蛋白的化合物。

密歇根大学 Warner-Lambert/Parke-Davis 医学教授、医学、药理学和药物化学教授 Shaomeng Wang 博士有另一个想法。

他的实验室一直在研究一种针对蛋白质降解的新药物开发方法。这是细胞内自然发生的功能，可以去除不需要的蛋白质。把它想象成垃圾处理：当不再需要蛋白质来保持身体健康时，这种机制会从细胞中去除不需要的或受损的蛋白质。

使用这种方法，Wang 的实验室确定了一种蛋白质降解剂 AK-2292，它可以靶向并去除 STAT5。该化合物对 STAT5 具有高度特异性，对其他 STAT 蛋白没有影响。它被细胞系和小鼠模型有效吸收，并被发现可以阻止人类慢性粒细胞白血病 (CML)细胞系的细胞生长，并在 CML 小鼠模型中诱导肿瘤消退。结果发表在Nature Chemical Biology上。

蛋白质降解剂通过消除肿瘤细胞和组织中的 STAT5 蛋白起作用，这与传统上设计用于与蛋白质结合并干扰其功能的小分子抑制剂不同。

“我们已经克服了一些阻碍科学家瞄准 STAT5 的主要问题，”Wang 说。“过去 20 年来，人们一直在这个领域工作，目前还没有针对 STAT5 的小分子进入临床开发阶段。这项研究向我们展示了 STAT5 可以通过蛋白质降解方法进行靶向。这是一个新的、令人兴奋的开发潜力的方向以 STAT5 为靶标的药物分子用于治疗这种蛋白质在其中起主要作用的癌症。”

“这种化合物为我们提供了一个非常坚实的基础，可以进一步优化以确定我们最终可以推进临床开发的化合物，”Wang 补充道。

Wang 的实验室多年来一直在研究蛋白质降解剂，并且有许多降解剂处于先进的临床前开发研究中，他们希望这些降解剂能够用于治疗人类 癌症的临床试验。