靶向 menin 诱导具有 KMT2A 重排或 NPM1 突变的急性白血病反应

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员表明，用以前称为 SNDX-5613 的 revumenib 抑制 menin，对具有 KMT2A 重排或突变 NPM1 的晚期急性白血病产生了令人鼓舞的反应。

骨髓抽吸显示急性髓系白血病。几个爆炸有奥尔棒。

60 名患者的总反应率为53%，完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的比例为 30%，其中 78% 的患者实现了可测量残留病灶的清除。在多个剂量水平上都可以看到反应。结果最初在 2022 年美国血液学会 (ASH) 年会上公布。

“具有 KMT2A 重排的急性白血病难以治疗，NPM1 突变是急性髓性白血病中最常见的基因改变。这些亚群没有特别批准的靶向治疗。”研究负责人、白血病助理教授 Ghayas Issa 医学博士说。

“我对这些结果感到鼓舞，这表明 revumenib 可能是治疗由这些基因改变引起的急性白血病患者的有效口服靶向疗法。这些反应率，尤其是残留疾病清除率，是我们所见过的最高的用于这些耐药性白血病亚群的单一疗法。”

在 KMT2A 重排或 NPM1 突变的急性白血病中，menin 蛋白与 KMT2A（也称为 MLL）的相互作用对于驱动白血病促进基因的表达至关重要。具有 KMT2A 重排的白血病发生在婴儿、儿童和成人中，NPM1 突变是急性髓性白血病中最常见的遗传改变。临床前研究表明，靶向 menin 和 KMT2A 之间的相互作用可能是治疗具有这些突变的癌症的有效策略。

这是第一个显示 menin 抑制在急性白血病中的安全性和临床活性的证据，数据表明靶向支架蛋白的潜力，这些支架蛋白在特定癌症中被证明是易受攻击的点。根据 Issa 的说法，靶向 menin 会破坏基因转录机制，并将癌细胞中的基因表达从白血病模式转变为正常模式，最终导致缓解。

AUGMENT-101 研究是一项首次在人体中进行的开放标签剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估 revumenib 的安全性和抗肿瘤活性——一种口服小分子 menin-KMT2A 相互作用抑制剂——在患有晚期 KMT2A 重排或 NPM1 突变的急性髓性或淋巴性白血病的儿童和成人中。

该试验招募了 68 名中位年龄为 43 岁的患者，其中包括年仅 10 个月大的儿童。疾病类型包括急性髓系白血病（82%）、急性淋巴细胞白血病（16%）和混合表型急性白血病（2%）。在登记的患者中，67.6% 有 KMT2A 重排，20.6% 有 NPM1 突变，11.8% 有其他基因型。患者接受过大量预先治疗，之前接受过四线治疗，46% 的患者之前接受过同种异体干细胞移植。

中位反应持续时间为 9.1 个月，中位总生存期为 7 个月。12 名患者在对 revumenib 有反应后进行了同种异体干细胞移植。

没有因治疗相关的不良事件而中断治疗。

在 11 名患者中报告了分化综合征——先前描述的髓样白血病的其他靶向治疗导致白血病细胞分化为正常造血细胞的情况。所有患者的分化综合征表现均通过类固醇和/或羟基脲解决，并且均为 2 级或以下。

最常见的治疗相关不良事件是心电图上无症状的 QT 间期延长，3 级发生率为 13%。其他三级或以上治疗相关不良事件包括腹泻 (3%)、疲劳 (3%)、贫血 (3%)、肿瘤溶解综合征 (2%)、中性粒细胞减少 (2%)、血小板减少 (2%)、高钙血症(2%) 和低钾血症 (2%)。

“这项试验的反应表明，menin 抑制剂可能是一种很有前途的治疗选择，患者可以很好地耐受，并且可能成为急性白血病成功靶向治疗的最新补充， ”Issa 说。“我期待从这次和未来的试验中获得更多数据，以了解为更多患者提供这种靶向治疗的潜在机会。”

该试验的 II 期队列的招募正在进行中。revumenib 的未来试验将在各种情况下测试与其他药物的组合，包括新诊断的白血病、复发或难治性疾病，以及针对 KMT2A 重排或 NPM1 突变白血病和其他易受 menin 抑制的白血病的维持治疗。