研究显示刺激大脑免疫细胞清除与阿尔茨海默病相关的有毒废物的新方法 ...

大脑免疫细胞中新发现的“能量开关”可能会导致开发治疗阿尔茨海默氏病（最常见的痴呆症）的药物。

称为小胶质细胞（绿色）的大脑免疫细胞图像聚集在有毒的 β 淀粉样蛋白（红色）周围。

新加坡南洋理工大学 (NTU Singapore) 的科学家们发现，在阻断和关闭这个“开关”后，称为小胶质细胞的大脑免疫细胞能够去除可能积聚并导致阿尔茨海默氏病的有毒蛋白质。

患有这种疾病的人的小胶质细胞往往会受损，这使得它们清除细胞有毒废物的能力降低。为了恢复清理功能，科学家们通过阻止一种关键酶附着在免疫细胞的能量产生部分来“关闭”它们低效的新陈代谢。

实验室实验的结果为开发专门针对脑免疫细胞代谢的药物奠定了基础，以治疗阿尔茨海默氏病，该病占全球所有痴呆病例的 60% 至 70%。世界卫生组织估计，到 2030 年全球将有 7800 万人患有痴呆症。

此类药物在医疗保健领域引起了高度关注。虽然有方法可以治疗阿尔茨海默氏病的症状，但目前尚无明确的治愈方法，这种疾病往往会影响老年人并损害人们的思考能力。

研究人员的研究结果于 2023 年 2 月发表在美国国家科学院院刊上，符合 NTU 2025 战略计划的目标之一，即应对健康生活和老龄化的需求和挑战。

一张图像显示糖代谢酶 hexokinase-2（多色热图）粘附在称为小胶质细胞的大脑免疫细胞的线粒体中。线粒体是细胞的发电站。

破解新陈代谢难题

由南洋理工大学李光前医学院南洋助理教授 Anna Barron 领导的研究人员的研究结果源于他们对一种叫做易位蛋白的生物分子功能的研究，这种蛋白存在于免疫细胞的能量产生部分，广泛用于临床研究以追踪炎症。

巴伦助理教授的团队此前曾表明，激活这种蛋白质的药物可以减少大脑中有毒废物的积聚，从而改善患有阿尔茨海默氏病的小鼠的状况。但这如何运作尚不清楚。

该团队通过他们对阿尔茨海默氏症小鼠细胞的最新实验破解了这个难题。他们的工作表明，易位蛋白对于大脑的小胶质细胞免疫细胞产生自身能量至关重要。

小胶质细胞执行“吞噬”和去除 β 淀粉样蛋白的重要功能，β 淀粉样蛋白是一种有毒蛋白质，其在大脑中的积聚会导致神经细胞受损和死亡，从而导致阿尔茨海默病。为了正常工作并清除有毒废物，免疫细胞需要大量能量。

研究小组表明，如果没有易位蛋白，患有阿尔茨海默氏症的小鼠的小胶质细胞会出现能量问题，无法清除 β 淀粉样蛋白，从而导致小鼠的疾病恶化。

“我们发现缺乏易位蛋白的小胶质细胞类似于在衰老和阿尔茨海默氏病中观察到的受损小胶质细胞，”巴伦助理教授说。“这些受损的小胶质细胞无法有效地产生能量，并且无法清除患有阿尔茨海默病的小鼠体内的有毒废物。”

新加坡南洋理工大学的一个团队的科学家们在大脑免疫细胞中发现了一个“代谢开关”，可以作为阿尔茨海默病的潜在治疗方法。

实验还表明，当转运蛋白缺失时，一种名为己糖激酶-2 的酶会代谢糖，在小胶质细胞中发挥作用以进行补偿。这种酶促进了细胞产生能量的低效方式。令人惊讶的是，当己糖激酶-2 粘附在称为线粒体的细胞能量产生部分时，它会被激活。

研究人员发现，当暴露于毒性更强的 β 淀粉样蛋白时，hexokinase-2 在小胶质细胞中也会被激活，就像在阿尔茨海默病中发生的那样。科学家们认为，这一发现有助于部分解释小胶质细胞在阿尔茨海默氏病患者和人们衰老时如何衰竭。

为了操纵酶在小胶质细胞能量产生中的作用，NTU 研究人员开发了一种光激活工具。他们的工具包括将蓝光照射到经过基因改造的 hexokinase-2 酶上，以“关闭”其功能之一。

当这种情况发生时，它会阻止酶粘附在小胶质细胞能量产生部分的能力，并迫使细胞停止依赖低效的能量产生方法。实验结果表明，这将它们清除 β 淀粉样蛋白的能力提高了近 20%。

然而，如果己糖激酶 2 的粘附能力未被阻断，而其功能只是通过简单地使酶失活而被破坏，则它无助于小胶质细胞清除废物。这一见解为未来的药物靶标提供了重要线索。

靶向药物开发

巴伦助理教授说，她的团队的研究结果为他们开发可特异性作用于大脑中免疫细胞新陈代谢的药物以治疗阿尔茨海默病提供了基础。

新加坡南洋理工大学的科学家使用超分辨率显微镜观察他们所做的实验，这些实验导致发现脑免疫细胞中的“代谢开关”，可以作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法。

例如，可以开发药物来促使大脑的小胶质细胞更有效地产生能量，从而清除有毒的 β 淀粉样蛋白，从而预防阿尔茨海默病。

这些药物可以靶向己糖激酶 2，这种酶在阿尔茨海默病患者的大脑小胶质细胞中含量很高。

该团队预计针对阿尔茨海默氏病的靶向药物将比目前正在研究的那些药物有所改进，这些药物不会专门针对大脑小胶质细胞的新陈代谢进行归零。

新加坡国家神经科学研究所神经病学高级顾问杨天荣博士（未参与该研究）表示，Barron 助理教授和她的团队能够获得新的见解，拼凑出小胶质细胞所需的能量产生之谜去除大脑中的 β 淀粉样蛋白。

“重要的是，他们发现 hexokinase-2 的置换导致能量产生的改善并增强了小胶质细胞去除 β 淀粉样蛋白的能力。这具有重要意义，因为 hexokinase-2 置换策略代表了改善 β 淀粉样蛋白的潜在治疗靶点被小胶质细胞去除，”Yeo 博士说。

“巴伦助理教授团队的研究强调了这样一种可能性，即有一天，我们可以利用小胶质细胞的内在能力，通过重新配置它们的能量生成框架来 清除有毒的β 淀粉样蛋白，”他补充说。

左起：新加坡李光前医学院南洋理工大学研究员 Wong Jia Hui 博士、南洋助理教授 Anna Barron 和博士生 Lai Kei Onn 女士。他们是南洋理工大学团队的一员，该团队在脑免疫细胞中发现了一个“代谢开关”，可以作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法。

该团队正在计划的未来研究包括在小鼠身上进行实验，以验证他们在细胞中观察到的东西可以在动物身上复制，而动物的生理条件可能会对结果产生意想不到的影响。

使用光激活工具控制小胶质细胞新陈代谢的方法也将被证明有助于研究细胞中能量产生如何在其他疾病和病症（包括糖尿病和肥胖症）中发挥作用。

“这个工具为我们提供了一种了解新陈代谢如何导致疾病的方法。从历史上看，这一直很难研究，因为大多数控制新陈代谢的方法是不可逆的，会导致毒性或不能靶向感兴趣的细胞。但是，我们的工具允许我们控制特定细胞中的能量过程以可逆的方式进行，也不会杀死正在研究的细胞，”巴伦助理教授说。