研究发现神经类固醇缺乏会导致抑郁行为

最新一代的抗抑郁药通过模仿大脑产生的类固醇来缓解症状，以确保神经元有效地相互交流。这些神经类固醇如何与抑郁症相关联以及它们为何起作用仍有待确定，但由塔夫茨大学医学院科学家领导的一项小鼠研究发现，慢性压力会降低动物产生和响应这些重要分子的能力，特别是四氢孕酮。

慢性不可预测的压力引起的行为缺陷。CUS 增加回避行为，在不改变整体运动行为的情况下减少在开放区域中心花费的总时间 (A) 控制 n=14，CUS n=15。(B) 在控制和 CUS 小鼠的开放现场测试期间具有代表性的流动性热图。CUS 还增加了应激诱导的无助感，CUS 小鼠表现出不动时间的潜伏期减少，并且在悬尾试验 (C) 控制 n=10，CUS n=11 期间不动的总时间增加。CUS 小鼠在强迫游泳测试中也表现出应激诱导的无助感，与对照组 (D) n=10、CUS n=15 相比，表现出不动的潜伏期减少和不动的总时间增加。(E) 对所有行为结果进行的 PCA 显示，与对照组相比，接受 CUS 的小鼠有不同的簇。(F) 为提高实验透明度而接受 CUS 的小鼠行为结果总结。* 表示 p<0.05，**p<0.01，***p<0.001 使用未配对的 t 检验。

“我们的研究结果表明，慢性压力后的行为缺陷涉及神经类固醇合成和信号传导受损，”主要作者 Najah Walton 博士说。生物医学科学研究生院神经科学研究生。“我们发现，承受慢性不可预知压力的小鼠在基底外侧杏仁核内的四氢孕酮产生受损，这是一个对调节情绪反应至关重要的大脑区域。”

为了证实这种联系，Walton 及其在医学院 Maguire 实验室的同事使用 CRISPR 技术来调整生产四氢孕酮所必需的酶。神经类固醇水平异常低的小鼠表现出与经历过慢性压力的小鼠一样的抑郁行为，而异孕酮水平异常高的小鼠表现出对慢性压力的更强适应力。

“这些发现的潜在影响表明，合成神经类固醇类似物可能对抑郁症患者产生有益影响，因为它们能够靶向导致该病症的部分潜在神经病理学，”资深作者、神经科学教授 Jamie Maguire 说。医学院。

不到一半的重度抑郁症患者对经典抗抑郁药（例如选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）有反应，而且众所周知，这些益处需要数周或数月才能见效。“这项研究表明，内源性神经类固醇合成可能是另一种治疗靶点，”马奎尔说。

慢性压力如何影响负责产生四氢孕酮的基因，神经类固醇如何参与抑郁症的出现，以及基于神经类固醇的治疗如何使大脑受益，将是该小组未来工作的重点。“对于患有抑郁症或经历慢性压力的人来说，这项研究可能会带来一些希望，即我们在理解导致精神疾病出现的神经生物学方面正在取得进展，”沃尔顿说。