DNA转录研究揭示了与神经退行性疾病的联系

在一项史无前例的研究中，亚利桑那州立大学教授迈克尔·林奇 (Michael Lynch) 加入了一个多机构研究小组，调查人类细胞中的转录错误率以及影响它们的潜在机制。

DNA 转录是遗传信息表达的关键过程，因为它将存储在 DNA 中的信息转化为信使 RNA，然后再将其翻译成蛋白质。没有转录，细胞将无法产生其功能和生存所必需的蛋白质。一项新研究估计了转录错误率。

转录是将 DNA 复制到 RNA 的过程。转录过程的准确性因物种、细胞类型和基因组的不同区域而异，对健康和疾病产生深远影响。DNA 转录是遗传信息表达的关键过程，因为它将存储在 DNA 中的信息转化为信使 RNA，然后再将其翻译成蛋白质。

该研究为生物学的基础过程提供了新的思路。结果还表明，在特定类别的神经元中观察到的高转录错误率是神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的潜在来源。

“虽然我们最近在估计转录水平的错误率方面取得了实质性进展，但下一个挑战是建立此类错误与细胞健康的联系，”林奇说。

林奇教授领导进化机制生物设计中心，并且是亚利桑那州立大学生命科学学院的教授。他是世界领先的定量遗传学家之一，其研究重点是揭示在基因组、细胞和有机体水平上驱动进化的机制。他最近荣获亚利桑那州立大学董事会教授职位。

这项新研究分析了人类胚胎干细胞和小鼠的转录错误，以揭示控制转录准确性的分子机制。该研究首次估计了人类细胞中的转录错误率，并确定了各种相关的遗传和表观遗传因素。

读取 DNA 是基础

生命的基础取决于 DNA 的精确复制和转录以及由此产生的信使 RNA 的翻译。这些过程负责准确传递和表达我们的遗传信息，它们的保真度对于维持我们遗传密码的稳定性至关重要。尽管它们很重要，但 DNA 忠实转录背后的分子机制在很大程度上仍然未知。

在转录过程中，存储在基因 DNA 序列中的遗传信息被复制到信使 RNA (mRNA) 分子中，然后将信息带出细胞核并进入细胞质，在那里它可以被翻译成功能性蛋白质。转录错误发生在将遗传信息从 DNA 复制到 RNA 的过程中，这是基因表达的关键步骤之一。

这些错误可能由 DNA 损伤、基因读取机制（称为 RNA 聚合酶）对 DNA 模板的错误识别或纠正转录过程中错误的修复机制问题引起。

不准确的转录会产生截短或改变的蛋白质，这些蛋白质无法发挥其正常功能，从而导致疾病。

发现错误

有几个因素对转录错误率产生深远的影响。一些基因比其他基因更忠实地转录，这可能是它们相对长度或复杂性的结果。基因是由 DNA 的 4 个核苷酸组成的序列，标记为 A、T、C 和 G。

该研究表明，它们的转录可靠性不同，因为 A 和 G 转录更容易出错。

该研究还表明，不同类型的 RNA 聚合酶（负责在转录过程中校对 DNA 的机制）具有显着不同的可靠性。错误率不仅在聚合酶类型之间不同，而且在被转录的基因类别之间甚至在这些基因的特定区域之间也不同。

准确性的另一个关键因素是转录速率。正如校对员在翻阅一页文本时更容易出错一样，快速 RNA 聚合酶的超快速 DNA 读取更有可能在转录中产生错误。

DNA 修复蛋白的行为和有效性也存在差异，它们可以在转录错误发生后修复它们。该研究报告了一种称为 BRCA1 的此类蛋白质的新作用。除了 BRCA1 在修复 DNA 损伤和防止其在基因组中积累的作用外，该研究表明这种宝贵的蛋白质似乎可以提高转录保真度。

编码这种纠错蛋白的 BRCA1 基因的突变长期以来一直与一系列严重的健康问题有关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。BRCA1 突变也与其他健康状况有关，包括胰腺癌、黑色素瘤和输卵管癌。

大脑中的漏洞

开发了一种小鼠模型来探测哪些细胞类型最容易因转录错误而产生错误折叠的蛋白质。与阿尔茨海默病相关的神经元细胞类型显示出相对较高的转录错误率。其影响之一似乎是产生了一种称为 APP 的有毒蛋白质形式，它是淀粉样斑块的前体，淀粉样斑块会积聚并使大脑的细胞间隙变得模糊，这是阿尔茨海默氏病的标志。

该研究确定了最容易出现转录错误的细胞和组织，揭示了大脑两个关键区域 CA1 和齿状回中的神经元特别容易发生 DNA 改变或转录突变。该发现支持转录错误导致阿尔茨海默氏病和大脑中其他潜在破坏性影响的假设。

这种由转录错误产生的蛋白质畸变可能是其他神经退行性疾病的罪魁祸首，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆。

生命的基础在于 DNA 的精确复制、转录和翻译，但对控制转录准确性的机制的了解仍然有限。正在进行的此类研究将加深对生物学核心过程的理解，并可能推进治疗目前难以治愈的疾病（如阿尔茨海默病）的新方法。