用于测量胃肠道转运时间的装置的设计和初步评估—华夏中医论坛

admin 发表于 2022-4-7 17:17:12

用于测量胃肠道转运时间的装置的设计和初步评估

摘要
慢性便秘和胃肠动力障碍是胃肠病学实践的重要组成部分，对患者的生活质量和生活方式有重大影响。在大多数情况下，处方药是为了缓解症状而没有客观的反应测量。目前常用的胃肠道转运时间研究仅限于不透射线的标记物或电子胶囊。由于辐射暴露和设备的高昂成本，这些技术的重复使用受到限制。我们展示了一种新设备的概念验证，该设备使用仅使用少量放射性示踪剂的常用且廉价的材料来测量胃肠道转运时间。
方法：
我们组装了含有67石蜡包埋的 Ga-柠檬酸盐放射性标记的米粒，用作点源转运装置。它在体外进行了稳定性测试，随后口服给 4 名健康志愿者和 10 名便秘或腹泻患者。定期进行成像，直到装置被排出。
结果：
该装置保持完整，并且在所有受试者中作为点源可见，直到排泄。当与排便时间和日期的日记一起使用时，该设备可以确定总运输时间。该设备可以单独进行可视化，也可以与钡小肠跟踪研究或胃排空研究结合使用。
结论：
使用点源转运装置确定胃肠道转运时间是其他方法的可行替代方案。该装置价格便宜且易于组装，只需要少量的放射性示踪剂，并且在整个胃肠道中保持惰性，从而可以准确确定胃肠道通过时间。需要对该设备进行进一步研究，以确定最佳成像参数和参考值。胃肠道转运时间的测量可能有助于管理运动障碍患者和选择适当的药物治疗。
胃肠功能和运动的研究可以追溯到放射学的早期。1895 年伦琴发现 X 射线后不久，Lindeman探索了胃运动，Cannon 描述了吞咽和蠕动的生理学。铋在 1904 年被 Rieder 用作造影剂来探索胃和肠运动，在 1910 年被毒性较小的钡取代。几十年来，各种钡研究成为研究胃肠系统解剖学和生理学的标准技术。
一些先前描述的确定胃肠道通过时间的方法包括让患者吞咽玻璃珠、染料或其他不易消化的材料，并注意它们首次出现在粪便中的时间。不透射线标记也已成功使用，但需要连续 X 光片和相关的重复辐射暴露。最近，无线胶囊被用来测量传输时间。然而，这种技术很昂贵，而且大胶囊有时难以吞咽。
评估胃排空的早期闪烁显像技术使用51 Cr或113m In- 或99m Tc-标记的生理盐水中的二亚乙基三胺五乙酸。1976 年，迈耶等人。描述了使用99m Tc 标记的鸡肝作为固体食物从胃中排空的标志物。今天，核医学和分子影像学会成人固体餐胃排空程序指南推荐 118 毫升（4 盎司）煮熟的液体蛋清、2 片烤白面包、30 克果冻或果酱和 120 毫升水作为标准膳食。使用111的技术在涂有 pH 敏感性甲基丙烯酸酯的胶囊中的活性炭中也被描述用于研究胃肠道转运时间。一旦甲基丙烯酸酯溶解在回肠末端，胶囊的内容物就会被释放出来并与大肠的内容物混合，从而确定活动的几何中心。2005 年描述了一种使用密封在塑料管中的液体示踪剂的闪烁成像技术。最近，闪烁显像研究已被公认为测量胃肠动力的有效方法，并且新的当前程序术语代码已可用。这些研究在核医学和分子成像学会和欧洲核医学协会联合发布的实践指南中进行了描述。这一研究领域正在发展，最近描述了这些研究在各种疾病中的应用。
患有运动障碍的患者代表了胃肠病学家实践的重要组成部分。肠易激疾病对患者的生活方式和生活质量有显着影响。据估计，美国每年有 250 万人因便秘而就诊，超过 8 亿美元用于使用泻药。这个数字是针对处方泻药的，如果包括非处方药，这个数字会更高。
运动障碍可能是由药物、潜在的过敏或水分不足引起的；可能有器质性或心因性起源；或者可能有几个来源。病因通常难以识别，通常会做出各种尝试来纠正症状，但几乎没有客观的结果证据。在目前的实践中，实现症状的主观改善通常需要引入和修改治疗。这种反复试验的方法会导致长时间接触多种不同的药物，这可能不会没有后果。事实上，即使运输时间正常化，患者仍可能继续抱怨。使用廉价、安全且易于执行且辐射负担低的程序客观测量胃肠道转运的能力将使该患者群体受益。
我们的目标是开发一种用于测量胃肠道转运时间的点源转运装置。除同位素外，理想情况下，该装置将使用廉价且常用的材料制成。
材料和方法设备设计
在设计一种装置来跟踪固体通过胃肠道时的运动时，我们遵循了放射性药物学的原则。该设备需要在不改变它的情况下反映潜在的生理学。该装置还必须具有生物惰性、无毒、不可吸收且易于随胃肠内容物移动。它需要没有明显的体积，并且在胃肠道运动较慢的患者中易于检测和测量很多天。
我们首先考虑的是选择理想的同位素。具有较长半衰期且适合 γ 相机成像的现成同位素是201 Tl、67Ga 和111 In。201 Tl 由于其较低的能量而被打折。如果该设备曾经与99m Tc 胃排空研究结合使用，则201 Tl 活性可能难以检测。111 In 和67 Ga都是用于长期成像的有效同位素，并且很容易与背景99m Tc 活动区分开来。我们选择67 Ga-柠檬酸盐进行本次调查主要是因为它的成本低于111氯化物。
下一个考虑是确定携带同位素通过胃肠道的载体。一种不易消化的材料是必要的。大多数塑料在生物学上是惰性的，但很难找到装有示踪剂的空塑料胶囊。石蜡是一种不受酸和碱影响的非反应性材料。在进一步调查中，我们还发现石蜡在生理温度下保持固态，熔点约为 58°C–62°C 。另一个好处是石蜡是一种既定的无毒材料，经食品和药物管理局批准并广泛用于食品制备和储存。它通常可用且价格低廉，是一种理想的材料，在通过胃肠道时不会改变。不幸的是，同位素和石蜡是不混溶的，不能轻易组合形成单一来源。将需要第三种成分来将同位素包含在石蜡中。
放射性药物分配的任何放射性药物大部分是水，放射性物质原子相对较少。放射性药物中液相的蒸发会留下放射性原子，但这些原子是无法操纵的。多孔或吸湿材料可以吸收放射性示踪剂并允许更容易操作。尽管考虑了各种多孔材料，但我们继续追求使用常见且无毒的材料。食品级大米具有吸湿性、体积小、易于操作的特点。我们研究并开发了一种技术来蒸发放射性药物的液相并将活性集中在一粒米中。
简单地将米粒浸入融化的石蜡中不足以形成均匀的涂层，并且可能无法充分保护米粒以防止米粒在通过胃肠道时被消化。需要一种在石蜡中轻松且均匀地包含谷物的方法。我们选择使用标准明胶胶囊作为容器。用融化的石蜡填充明胶胶囊后，可以将谷物放入中心，并添加更多的液体石蜡以完全包裹谷物。使用这种方法，至少 1-2 毫米的石蜡会包围谷物（图 1）。我们认为这个数量足以保护并继续测试设备的完整性。

图1。(A) 装置设计包括明胶胶囊，其中含有石蜡包围的放射性标记米粒的中心核心。(B) 最终组装的设备体积小且易于吞咽。
体外稳定性测试

在最早的设备稳定性测试中，米粒被蓝色食用染料染色以检查是否泄漏。在此测试中，我们发现蓝色染料在将颗粒插入熔化的石蜡时更容易看到和操作。因此，我们在构建用于进一步稳定性测试和临床评估的设备时继续使用蓝色染料。
随后，在 5 个包含17.2 至 22.6 MBq (464–610 μCi) （平均 18.8 MBq ）水平的99m Tc-高锝酸盐活性水平的装置上测试了体外稳定性。将这 5 个装置放入装有 1 L 水的烧杯中，并在磁棒的持续搅拌下加热至 45°C (113°F) 3 小时。在测试前和测试 1、2 和 3 小时后取 3 mL 水样，并在井计数器中测量 3 分钟以检查泄漏情况。
在使用 185-MBq 静脉内剂量 (5 mCi) 的标准67 Ga-柠檬酸盐研究中，大约 10% (18.5 MBq) 的剂量通过胃肠道排泄。由于该设备在胃肠道中使用了上述预期活动的大约 20%，因此胃、小肠、上大肠和下大肠的剂量估计分别为 2、3.6、5.6 和 9 mGy。
万一该装置卡在阑尾或憩室并在该位置提供全部辐射剂量，我们估计剂量为 0.97 Gy。这样的剂量显着小于放射治疗的单个部分，并且将在更长的时间内交付。即使在这种最坏的情况下，该剂量也不太可能在阑尾或憩室引起急性局部反应。
临床评估人口

研究人群包括 4 名健康志愿者和 10 名胃肠道疾病患者。所有 14 名受试者均超过 18 岁。志愿者没有胃肠道不适。这些患者已由胃肠病学家转介进行核医学胃排空研究或钡小肠随访研究。他们的胃肠道不适是便秘（9 名患者）或腹泻（1 名患者）。除阑尾切除术或胆囊切除术外，没有人接受过任何先前的胃肠道手术。所有人都从午夜开始禁食直到学习。患者在研究前 24 小时停止服用任何胃肠动力相关药物。洛约拉大学医学中心的机构审查委员会批准了人体调查，所有受试者都签署了知情同意书。
剂量

第一个志愿者收到了一个含有 6.62 MBq (179 μCi) 的67 Ga-柠檬酸盐的装置。根据图像上看到的强度，所有后续设备中的活性降低到 2.39-3.55 MBq (64.7-96.0 μCi)。
成像

使用带有中等能量准直仪的 Forte γ 相机（Philips）获得两分钟的前投影图像。所有受试者在吞下设备后立即进行成像；15、30、45 和 60 分钟后再次；然后每隔一小时持续 6 小时，当他们恢复正常饮食和（对于患者）药物治疗时。他们被要求在随后的每一天返回进行成像，直到该设备在图像上不再可见，表明它已被排出体外。其中 3 名患者吞服了 500 mL 钡剂，并同时进行了钡剂小肠随访研究。其余 7 名患者在吃标准放射性标记餐时吞下了该装置，并同时进行了核医学胃排空研究，同时采集了双同位素（99m Tc 和67Ga）。志愿者用 237 毫升（8 盎司）的水吞下了该设备，并且没有进行任何同时成像。
如果要确定小肠通过时间，了解设备的位置很重要。志愿者和 3 名同时进行钡剂研究的患者在他们身后使用57 Co 片源进行成像，以帮助识别设备的解剖位置。7 名同时进行胃排空研究的患者未使用表源；相反，使用双同位素99m Tc 和67 Ga 窗口获取的平面图像的数字融合 (Hermes Medical Solutions) 用于帮助定位设备。
稳定

如果设备排泄前的最终图像显示活动显示点源，则认为该设备是稳定的。如果设备的完整性失效，泄漏的活动可能会被视为“脸红”并分散在肠内容物中。
胃肠道总转运时间

所有受试者都记录了他们排便的日期和时间。设备排泄时间定义为显示设备的最后一次成像后第一次排便的时间。总胃肠道通过时间计算为装置被吞咽时间和排出时间之间的差值。作为本研究的一部分，该设备没有被回收。
结果稳定

发现该装置在水浴中加热时是稳定的。没有一个水浴样品的活性高于背景水平。尽管明胶胶囊溶解了，但中间的石蜡-大米组合仍然完好无损。机构审查委员会和辐射控制委员会对该设备的批准是基于这些最初的稳定性调查结果以及与其使用相关的非显着风险。我们在此报告其稳定性和可检测性，仅与测量胃肠道通过时间有关。在所有 14 名受试者中，该装置保持可见，没有明显泄漏，直到受试者退出研究或完成成像。
胃肠道总转运时间

所有 4 名志愿者均在 24 小时内排泄该装置，总胃肠道通过时间平均为 15 小时 57 分钟（标准差，7 小时 18 分钟；范围，7 小时 0 分钟至 22 小时 18 分钟）。一名志愿者在 7 小时排泄了该装置，经询问发现在服用该装置后已喝了几大杯咖啡。尽管有热咖啡，但该设备在 3 小时和 5 小时的图像上仍然完好无损且可见。
一名便秘患者同时接受了钡剂小肠随访研究，4 小时后拒绝进一步成像。另一名接受核医学胃排空研究的便秘患者在 24 小时后拒绝进一步成像。其余 8 名患者继续进行成像，直到设备被排出。7 名便秘患者的总胃肠道转运时间平均为 40 小时 45 分钟（标准差，18 小时 13 分钟；范围，9 小时 50 分钟至 67 小时 43 分钟）。表 1总结了所有受试者的通过时间。
表格1每个受试者的总胃肠道转运时间
尽管患者 9 的主诉是便秘，但该患者在 6 小时的成像会议和第二天的成像会议之间有 3 次排便，不再显示该设备。排泄可能发生在这 3 次排便中的任何一次。根据我们的定义，我们基于 6 小时成像会议后第一次排便时间的总胃肠道转运时间；即，在给药后 9 小时 50 分钟发生排便。随后的 2 次排便发生在给药后 22 小时和 24 小时 30 分钟。排泄可能发生在这些时间点之一。
位置确定

在受试者身后使用片源可以将装置大致定位到上腹部、中腹部、侧腹部或骨盆，但不能确定装置进入升结肠的时间（图 2）。使用双同位素99m Tc 和67 Ga 窗口获得的平面图像的数字融合使人们更加确信该设备是在胃、小肠还是大肠内（图 3）。图 2。使用对象后面的57 Co 片源获得的设备图像。(A) 被吞下后立即看到设备。(B) 在 1 小时时，当单独使用设备时，很难确信它已进入小肠。(C) 在 4 小时时，可以看到图像采集过程中小肠内设备的运动。(D) 在 6 小时时，设备可能位于回盲部交界处。(E) 在 8 小时时，设备可能位于升结肠中。(F) 在 24 小时，设备已被排出。
图 3。便秘患者的双同位素采集与数字融合图像（以及有助于识别设备位置的正常解剖图）。结合胃排空研究使用双同位素采集可以更清楚地定义设备的位置。装置（空心箭头）在被吞咽后 1 小时可见（A），4 小时时仍在胃中（B），6 小时时在小肠中可见（C），24 小时时在横结肠中（D），并且在 48 小时 (E) 处于直肠乙状结肠区域。在 72 小时获得的图像显示没有活动。M = 点源标记放置在患者中线右侧大约在乳头和脐部的水平，以确保图像之间的患者定位一致。
讨论

目前可用的用于测量胃肠道转运时间的非闪烁显像技术要么价格昂贵（无线胶囊），要么需要多次腹部 X 光片和相关的辐射暴露（不透射线标记）。由于使用钡或其他液体的标记物与胃肠道内容物混合，这些标记物可能无法反映固体的生理运动，因此难以计算通过时间。使用难消化食物或染料的标记也有类似的限制。
我们的点源运输装置价格低廉且易于构建，它包含常用的、无毒的食品级材料。它在体内保持了几天可见，尽管受试者的数量确实很少，但该设备证明总体上是稳定的。总胃肠道通过时间的评估很简单，只需要几个额外的成像时间点和患者的排便日记。为了获得更完整的胃肠动力临床情况，日记可能会延长至动力研究开始前一周和结束后一周。此外，如果患者停药时间超过我们要求的 24 小时，则可能会更好地得出转运时间。在腹泻患者中，由于排便的频率，我们的方案不太可能捕获真正的总胃肠道转运时间。此外，无论运输时间如何，都需要解决这个频率问题。因此，该装置更有可能对便秘患者有益。
肠道运输的客观测量可能有助于评估对药物的反应，因为一些治疗慢性便秘的药物可能非常昂贵。可以在基线时记录转运时间，并且可以使用药物引起的任何变化来指导进一步的治疗。如果干预后转运时间恢复正常但症状持续存在，则可以考虑饮食、过敏或心因性病因等替代方法。
该设备的实用性需要进一步探索。与胃排空研究或其他闪烁扫描技术结合使用时，该设备不仅可以估计胃排空时间，还可以估计总胃肠道通过时间，并可能估计小肠通过时间。然而，该协议需要进行优化以得出这些结果。此时，使用双同位素成像获得的平面图像融合可以最大程度地识别设备的解剖位置。
成像的时间也需要优化。目前在科室连续工作的 6 小时对患者来说可能要求很高。当该设备与胃排空研究结合使用时，通常会使用标准的成像时间表——第一个小时每 15 分钟一次，之后每 1 小时一次，持续 4 小时。如果在回盲部连接处看不到该装置，则可以在 6 或 8 小时进行额外的成像。在 24 小时、48 小时或什至更晚的延迟成像的安排对于患者来说可能更灵活，因为图像仅用于与排便相关以估计排泄时间。需要对健康志愿者进行更大规模的研究，以更牢固地确定该设备的参考范围；因此，我们继续将患者纳入我们正在进行的研究。建立一个参考范围也将有助于让转运时间在此范围内的患者放心，并允许他们的医生为他们的症状寻找其他原因。
我们在此描述的点源转运装置被食品和药物管理局视为一种装置而不是放射性药物（食品和药物管理局工业和消费者教育司；口头交流；2014 年 1 月），并且该设备属于非重大风险类别。然而，由于目前市场上没有类似的设备，近期的未来使用和临床研究仍需要机构审查委员会的批准。
结论

我们已经证明了一种用于测量胃肠道转运时间的新型点源转运装置的概念。该装置价格低廉且易于使用常用材料生产，并且仅使用少量示踪剂，已被证明在体内是稳定的，并且在估计固体的总胃肠道运输时间方面是有效的。将这种设备与其他闪烁扫描技术结合使用可能是有价值的。需要进一步调查以确定最佳剂量、成像时间和技术，以及参考值和病理学值，并且需要进行更大规模的研究以确定该设备是否有助于为慢性便秘患者选择适当的药物治疗。

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