发现非编码 DNA 的突变可以保护大脑免受 ALS 的侵害—华夏中医论坛

admin 发表于 2022-4-1 19:32:13

发现非编码 DNA 的突变可以保护大脑免受 ALS 的侵害

与疾病相关的基因突变通常会带来坏消息。例如，超过 25 个基因的突变与肌萎缩侧索硬化症或 ALS 相关，它们都增加了患上这种无法治愈的疾病的风险。现在，由魏茨曼科学研究所的 Eran Hornstein 教授领导的一个研究小组将一个新基因与 ALS 联系起来，但这个基因包含不同类型的突变：它们似乎在疾病中发挥防御而不是进攻的作用。

新连接到 ALS 的基因位于我们基因组中曾经被称为“垃圾 DNA”的部分。这种 DNA 占基因组的 97% 以上，但由于它不编码蛋白质，它曾经被认为是“垃圾”。今天，尽管这种非编码 DNA 仍被视为生物暗物质，但它已被认为是一本重要的指导手册。除其他外，它决定了编码 DNA 中的基因——那些确实编码蛋白质的基因——何时打开和关闭。
霍恩斯坦在魏茨曼分子神经科学和分子遗传学系的实验室研究神经退行性疾病，即神经元退化和死亡的疾病。该团队专注于我们的非编码 DNA。“在寻找 ALS 等神经退行性疾病的遗传起源时，基因组的这个巨大的非编码部分被忽视了，”霍恩斯坦解释说。“尽管事实上对于大多数 ALS 病例，蛋白质无法解释疾病的出现。”
由于几年前风靡一时的冰桶挑战赛，许多人都知道了 ALS。这种罕见的神经系统疾病会攻击运动神经元，运动神经元是负责控制随意肌肉运动的神经细胞，涉及从走路到说话和呼吸的所有活动。神经元逐渐死亡，最终导致呼吸衰竭和死亡。ALS 的症状之一是与垂死的神经元相关的大脑区域发炎，这是由大脑中的免疫机制引起的。
“我们的大脑有一个免疫系统，”与 Aviad Siany 一起在 Hornstein 实验室领导这项研究的 Chen Eitan 博士解释道。“如果你患有退行性疾病，你大脑的免疫细胞，称为小胶质细胞，会试图保护你，攻击神经退化的原因。”

问题在于，在 ALS 中，神经变性变得如此严重，以至于大脑中的慢性小胶质细胞激活上升到极高水平，变成了毒性。因此，免疫系统最终会对其原本要保护的大脑造成损害，从而导致更多运动神经元死亡。
这就是今天发表在《自然神经科学》上的新发现的用武之地。魏茨曼科学家专注于一种名为 IL18RAP 的基因，该基因长期以来已知会影响小胶质细胞，并发现它可以包含减轻小胶质细胞毒性作用的突变。“我们已经确定了这种基因的突变可以减少炎症，”Eitan 说。
在分析了 6,000 多名 ALS 患者和 70,000 多名没有 ALS 的人的基因组后，研究人员得出结论，新发现的突变将患 ALS 的风险降低了近五倍。因此，ALS 患者具有这些保护性突变极为罕见，而那些确实携带这些保护性突变的罕见患者往往比没有突变的患者平均晚大约 6 年患上这种疾病。换句话说，这些突变似乎与 ALS 的核心过程有关，从而减缓了疾病的发展。
为了证实这一发现，研究人员使用基因编辑技术将保护性突变引入 ALS 患者的干细胞中，使这些细胞在实验室培养皿中成熟为小胶质细胞。然后，他们在带有运动神经元的相同培养皿中培养了带有或不带有保护性突变的小胶质细胞。发现携带保护性突变的小胶质细胞对运动神经元的攻击性低于没有突变的小胶质细胞。“运动神经元在与保护性小胶质细胞一起培养时存活时间明显更长，而不是与常规小胶质细胞一起培养，”Siany 说。
Eitan 指出，这些发现对 ALS 研究及其他领域具有潜在影响。“我们发现了一种新的神经保护途径，”她说。“未来的研究可以检查调节这一途径是否可能对患者产生积极影响。在更普遍的层面上，我们的研究结果表明，科学家不应忽视 DNA 的非编码区域——不仅在 ALS 研究中，而且在研究其他具有遗传基因的疾病时组件也是如此。”

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