在小冠状血管中使用细支架、非常细支架或超细支架药物...
在小冠状血管中使用细支架、非常细支架或超细支架药物洗脱支架治疗关键点问题非常薄或超薄的药物洗脱支架是否与所有患有小冠状血管病变的患者的心血管不良事件减少相关？结果在这项包括 1506 名 3 臂随机 BIO-RESORT 试验参与者的小血管子研究中，与上一代薄支架相比，患者在使用超薄支架西罗莫司洗脱支架治疗后 3 年内重复目标病变血运重建的次数更少（2.1%） - 支撑佐他莫司洗脱支架（5.3%）。意义在小血管病变中，BIO-RESORT 试验中检查的超薄支撑西罗莫司洗脱支架的植入可能会减少重复血运重建的需要。抽象的
重要性支架小血管病变会增加不良心血管事件的风险。非常薄或超薄的药物洗脱支架可能会降低这种风险，但数据很少。目的评价3种不同类型的药物洗脱支架治疗冠状动脉小血管病变的所有患者的疗效。设计这是一项预先指定的子研究，比较可生物降解聚合物和耐用聚合物药物洗脱支架在所有来者人群 (BIO-RESORT) 试验中的比较，这是一项由研究者发起的、随机、患者盲的比较临床药物洗脱支架试验。2012 年 12 月至 2015 年 8 月，纳入了接受超薄支撑西罗莫司洗脱支架、极细支撑依维莫司洗脱支架或上一代薄支撑佐他莫司洗脱支架治疗的患者。这项多中心试验在 4 个荷兰中心进行心脏干预。在所有 3514 名 BIO-RESORT 参与者中，包括 1506 名接受过至少 1 个小血管病变（参考血管 <2.5 mm）治疗的患者。数据在 2018 年 9 月至 2019 年 2 月期间进行了分析。主要结果和措施3 年随访时靶病变失败，由 Kaplan-Meier 方法分析的心源性死亡、靶血管相关心肌梗死或靶病变血运重建的复合材料。结果在 1506 名参与者中的 1452 名 (96.4%)（1057 名男性 ；449 名女性 ；平均 年龄，64.3 岁）进行了随访。525 名患者中的 36 名（7.0%）使用西罗莫司洗脱支架治疗，496 名患者中的 46 名（9.5%）使用依维莫司洗脱支架，485 名患者中的 48 名（10.0%）使用佐他莫司洗脱支架（西罗莫司洗脱与佐他莫司洗脱风险比 ，0.68；95% CI，0.44-1.05；P = .08；依维莫司洗脱与佐他莫司洗脱 HR，0.93；95% CI，0.62-1.39；P = .72）。西罗莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架之间的靶病变血运重建存在差异（2.1% vs 5.3%；HR，0.40；95% CI，0.20-0.81；P = 0.009），这些差异出现在随访的第一年之后——上升（1.0% 对 3.7%；P = .006); 多变量分析显示，西罗莫司洗脱支架植入与 3 年随访时较低的靶病变血运重建率独立相关（调整后的 HR，0.42；95% CI，0.20-0.85；P = .02）。在依维莫司洗脱支架中，血运重建率为 4.0%（与佐他莫司洗脱支架相比，HR，0.74；95% CI，0.41-1.34；P = .31）。在心脏死亡、靶血管心肌梗死或支架血栓形成方面，支架间没有显着差异。结论和相关性与上一代薄支撑佐他莫司洗脱支架相比，如果使用超薄支撑西罗莫司洗脱支架治疗小冠状血管支架的患者重复血运重建较少。需要进一步的研究来评估特别薄的支架支柱的潜在影响。
介绍
在小冠状动脉中，经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 与更高的心血管不良事件风险相关，包括由于支架内再狭窄而增加对重复血运重建的需求。根据所使用的定义，30% 至 50% 的患者接受了小血管治疗。在糖尿病患者和女性中发现小血管病变的患病率较高。随着糖尿病的流行和管腔直径非常小的支架的可用性，接受小血管病变治疗的患者比例正在增加，这反映在 2016 年报道的所有支架试验中。第一代药物洗脱支架 (DES) 使用相对较厚的支柱，而当代新一代 DES 的支柱明显更薄。较低的支柱厚度在小目标血管中可能特别有利，因为已知较厚的支柱和较小的最小支架内腔直径是冠状动脉支架再狭窄的独立预测因素。这可以通过支柱尺寸对小血管管腔阻塞的更大相对影响来解释。因此，减少支柱厚度的潜在临床优势可能最好地反映在具有小靶血管的患者的结果中。2 年和 3 年结果数据特别令人感兴趣，因为在新一代 DES 中，相当大比例的靶病变血运重建 (TLR) 手术发生在 1 年以上的随访期间。具有特别薄支柱的药物洗脱支架在几项随机试验中显示出出色的临床结果，但在小血管治疗的所有患者中的结果数据很少。在全来者人群 (BIO-RESORT) 试验中生物可降解聚合物和耐用聚合物药物洗脱支架的随机比较在全来者患者中比较了 3 种类型的 DES 与薄、非常薄或超薄支柱，显示有利的事件发生率在 1年至 3 年的随访。在 BIO-RESORT 试验的这项预先指定的子研究中，我们评估了所有接受小血管治疗（核心实验室测量值<2.5 mm）患者的 3 年结果数据，并评估了采用超薄或非常薄支柱的 DES 可能减少的假设与细支柱 DES 相比，TLR 的发生率。
方法
研究设计和患者人群
已经报道了随机、研究者发起、多中心、患者盲法 BIO-RESORT (TWENTE III) 试验的详细信息。简而言之，共有 3514 名阻塞性冠心病患者被随机分配（1 比 1 比 1）接受 3 种 DES 中的 1 种治疗：超薄支撑钴铬可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架 (SES；Orsiro , Biotronik) 或非常薄的铂铬可生物降解聚合物依维莫司洗脱支架 (EES; Synergy, Boston Scientific) 与上一代薄支柱钴铬耐用聚合物佐他莫司洗脱支架 (ZES; Resolute Integrity, Medtronic)。更多详细信息可在增补中的 eMethods 中找到。
在管腔直径为 3.00 mm 或更小的支架中，未涂层 SES 支柱的厚度为 60 μm，涂层分布不对称（近腔/腔内涂层：7.4/3.5 μm）导致涂层支柱的厚度为 71 μm。在 EES 中，未涂层的支柱在小于 3.00 mm 的支架中测量为 74 μm；涂层支柱尺寸为 78 μm（仅外腔涂层：4 μm）。在 ZES 中，未涂层的支柱尺寸为 91 微米（保形涂层：5.6 微米），因此涂层支柱的厚度为 102 微米。所有 3 种类型的 DES 的尺寸范围为直径 2.25 毫米至 4.0 毫米，长度为 8 毫米至 38 毫米（EES 和 ZES）或 9 毫米至 40 毫米（SES）。支架的更多技术细节在附录的 eFigure 和 eTable 1 中提供。
该试验符合赫尔辛基宣言和 2010 年 CONSORT 声明，并得到了特温特医学伦理委员会和所有参与中心的机构审查委员会的批准。所有患者都提供了书面知情同意书。正式的试验方案和详细的统计计划可以在附录 2 和 3中找到. 在试验的总体人群中，在 1 年的复合主要临床终点方面，证明了 SES 与 ZES 和 EES 与 ZES 的非劣效性。在这项预先指定的子研究中，我们分析了所有在小冠状动脉血管中接受支架治疗的患者的 3 年临床随访数据，定义为参考直径小于 2.5 毫米的血管，在核心实验室分析中通过定量冠状动脉造影测量. 该截止值基于先前的临床研究，该研究表明 2.50 mm 是识别小目标血管的合适阈值（图 1）。
程序、临床随访和事件裁决
根据医学指南使用标准技术进行介入程序。数据监测、临床结果数据的处理和独立的临床事件裁决（临床事件委员会对分配的治疗不知情）由独立的临床研究组织完成。临床研究组织心血管研究和教育恩斯赫德（荷兰恩斯赫德）的分析师根据国际标准对所有患者使用 QAngio XA 7.3 版 (Medis) 进行离线定量冠状动脉造影分析，他们对使用的支架类型不知情。
临床终点
BIO-RESORT 试验的预设临床终点是根据学术研究联盟定义的。复合终点靶病变失败 (TLF) 定义为心源性死亡、靶血管相关心肌梗死 (MI) 或有临床指征的靶病变血运重建 (TLR) 的复合终点。目标病变失败是基于这 3 个具有不同机制和时间进程的单独事件成分，反映了随访期间可能发生的整个不良事件谱中与设备和病变相关的部分。除非可以确定明确的非心脏原因，否则死亡被认为是心脏性的。心肌梗塞的定义是任何肌酸激酶浓度超过正常上限的两倍，并具有证实性升高的心脏生物标志物。在存在缺血性体征或症状的情况下，如果治疗病变的血管造影百分比直径狭窄至少为 70% 或至少 50%，则认为目标病变血运重建具有临床指征。支架血栓形成根据学术研究联盟的定义进行分类。
统计分析
根据 BIO-RESORT 研究方案，评估了 2 个主要假设：超薄支柱 SES 与薄支柱 ZES 和非常薄支柱 EES 与薄支柱 ZES 的比较。数据报告为连续变量的平均值和标准差，以及二分类变量和分类变量的频率和百分比。连续变量用t检验评估，而分类变量用 χ2评估适当的检验或 Fisher 精确检验。Kaplan-Meier方法用于评估临床终点时间，时序检验用于组间比较。使用 Cox 回归分析计算具有 2 侧置信区间的风险比 (HR)。我们使用 1 年的地标对上述所有终点进行了地标分析。此外，我们对单支血管治疗患者的总体研究人群中显示出显着的 DES 间差异的终点进行了敏感性分析。如果在单变量分析中发现P值小于 0.15，则识别出潜在的混杂因素，并使用逐步向后选择将其输入到多变量 Cox 回归模型中。A 2 面P小于 0.05 的值被认为是显着的。使用 SPSS 22.0 版（IBM Corp）进行统计分析。
结果
从 2012 年 12 月到 2015 年 8 月，共有 1506 名患者接受了至少 1 条小血管的治疗（占所有 BIO-RESORT 试验参与者的 42.9%）（图 1）。靶病灶2283个，其中小血管病灶1819个。3年后，1452名患者（96.4%）完成随访或死亡；24 名患者 (1.6%) 丢失，30 名 (2.0%) 撤回同意（所有患者在辍学时均被审查）。
患者年龄在 34 至 90 岁之间，平均 (SD) 年龄为 64.3 (10.4) 岁。三分之二的研究人群出现急性冠状动脉综合征（n = 1005；66.7%），10 名患者中有 3 名是女性（n = 449；29.8%）。大多数患者出现复杂的靶病变（n = 1186；78.8%），许多患者接受了至少 1 个分叉病变的治疗（n = 670；44.5%）。表 1显示了患者、病变和手术的基线特征，未显示支架组之间临床患者特征的任何显着差异。SES 组的小血管病变更为复杂（636 例中的 452 例 vs 602 例中的 380 例 ；P = .002），再狭窄的情况更少（636 例中的 3 例 vs 13 602 ；P = .009），并且在使用 EES 治疗的病变中更常进行支架后扩张（581 例中的 433 例 vs 602 例中的 418 例 ；P = .05）。小血管病变的进一步特征见表 1。两组之间的双重抗血小板治疗持续时间和强度相似（补充中的 eTable 2 ）。
表 2和图 2显示了 3 年随访前的临床结果。在 3 年时，SES 组 525 名患者中的 36 名（7.0%）、EES 组 496 名患者中的 46 名（9.5%）和 ZES 组 485 名患者中的 48 名（10.0%）在 3 年时发生了设备导向复合临床终点 TLF。 SES 与 ZES：HR，0.68；95% CI，0.44-1.05；P = .08；EES 与 ZES：HR，0.93；95% CI，0.62-1.39；P = .72）。在 2 年的随访中，SES 和 ZES 之间的 TLF 存在显着差异（n = 27 of 525 vs 42 of 485 ；HR，0.59；95% CI，0.36-0.95 ; P = .03)。3 年时，SES 中 TLR 的发生率低于 ZES（525 例中的 11 例 vs 485 例中的 25 例 ；HR，0.40；95% CI，0.20-0.81；P = .009); 2 年后，SES 和 ZES 之间的 TLR 也存在显着差异（525 人中有 9 人 与 485 人中有 21 人 ；HR，0.39；95% CI，0.18-0.85；P = .01） （表 2）。在 EES 患者中，496 人中有 19 人（4.0%）在 3 年时发生了 TLR（与 ZES 相比：HR，0.74；95% CI，0.41-1.34；P = .31）。对于 SES 与 ZES 和 EES 与 ZES，心源性死亡、靶血管 MI 和支架血栓形成的发生率没有组间差异。
1 年和 3 年随访之间的标志性分析（图 3）表明，SES 和 ZES 之间的 TLR 差异出现在随访的第二年（1.0% 对 3.7%；平均差，-2.7；95 % CI，-4.6 至 -0.8；P = .006）。比较 EES 和 ZES 的地标分析显示没有显着差异（表 2）。
在接受单根小血管治疗的 1054 名研究患者中，SES 患者的 TLF 率为 7.4%（n = 27 of 371），EES 患者为 7.5%（n = 355 人中的 26 人），ZES 患者为 9.9%（n = 32 of 328)（SES 与 ZES，HR 0.74；95% CI，0.44-1.24；P = .24；EES 与 ZES：HR，0.74；95% CI，0.44-1.24；P = .25）。此外，与 ZES 患者相比，SES 患者进行 TLR 的频率更低（2.2% 对 5.0%；HR，0.44；95% CI，0.19-1.02；P = .049）和 4.1% 的 EES 患者（EES 与 ZES：HR，0.80；95% CI，0.39-1.64；P = .55)。多变量分析表明，在调整潜在混杂因素（即支架内再狭窄）后，SES 的植入与 TLR 的较低发生率独立相关（调整后的 HR，0.42；95% CI，0.20-0.85；P = .02） 3 年随访（与 ZES 相比）。
讨论
主要发现
这项对随机 BIO-RESORT 试验的二次分析比较了所有接受过细支柱、极细支柱或超薄支柱 DES 治疗的至少 1 个小血管病变的患者。发现具有特别薄支柱的药物洗脱支架具有最低的不良事件发生率。在 3 年的随访期间，与上一代 ZES 相比，接受 SES 治疗的患者的靶病变血运重建发生率显着降低。这种差异在随访的第二年出现，并在仅接受单血管治疗的患者中得到证实（即排除治疗额外非小血管的任何潜在混杂效应）。此外，多变量分析表明，SES 治疗与 TLR 独立相关。TLR 的这种差异导致了复合临床终点 TLF 中 SES 和 ZES 之间的差异，在 1 年和 2 年的随访中达到了统计学意义；在整个 3 年中，TLF 存在未达到统计学意义的数值差异。
之前的学习
一项基于 1 年结果数据的荟萃分析发现，在不同大小的靶血管中，接受超薄支柱 DES 与较粗支柱 DES 治疗的患者之间的 TLR 率没有显着差异。与小血管病变一样，支架横截面对支架引起的管腔阻塞的贡献相对较大，超薄支架支架的潜在益处可能在此类病变中最为明显。此外，我们的研究结果表明，荟萃分析可能无法显示超薄支柱支架的显着益处，因为在 1 年的随访后可能会出现优势。
一项 CENTURY-II 试验中 525 名患者的小血管（≤2.5 mm）亚组分析比较了细支柱 SES（80 μm；Ultimaster；Terumo）与细支柱 EES（81 μm；Xience；Abbott Vascular）。在该研究的 1 年随访中，支架间 TLR 的发生率没有显着差异（4.0% vs 5.7%），这可能部分归因于支柱厚度的相似性。
在我们的研究中，2 年 TLR 的总体发生率低于先前使用新一代 DES 的小血管研究报告的 2 年结果数据。在随机 DUTCH PEERS 试验的一项子研究中，5比较了上一代细支柱 ZES（91 微米）与细支柱耐用聚合物 EES（81 微米；Promus Element；波士顿科学），TLR 的 2 年发病率在所有患有小血管的患者中为 4.8%（n = 798）。2019 年前瞻性单臂小血管研究评估了 70 名接受 2.25 毫米细杆 SES（80 微米；Ultimaster）治疗的日本非全日制患者，发现 TLR 在 2 年内发生率为 4.3%。上述两项研究中 TLR 的发生率与我们研究中接受上一代薄支柱 ZES 治疗的患者相似（4.4%）。然而，我们研究中接受极细支撑 EES 和超细支撑 SES 治疗的患者显示出较低的发生率（分别为 2.5% 和 1.7%），这支持了支撑厚度对重复血运重建风险很重要的假设，特别是在小目标船只。
然而，一项回顾性观察性小血管研究评估了 1132 名接受 2.50 毫米薄支柱 EES（81 微米；Xience V 或 Promus）或厚支柱 biolimus 洗脱支架（120 微米；Nobori；Terumo）治疗的患者。2 年 TLR 率相似（8.4% 对 8.3%），这可能部分是由于两个 DES 组之间临床表现的差异。总体而言，TLR 率相对较高，这可能与患者人群有关。
虽然大多数小血管研究报告了 2 年结果数据，但在一项评估超薄支柱的先前试验的 259 名小靶血管（≤2.75 mm）患者的事后亚组分析中报告了 5 年随访数据SES。虽然超薄支柱 SES 和薄支柱 EES 的 TLR 发生率相似（Orsiro 8.7% 对比 Xience 8.9%），但相比之下，接受超薄支柱 SES 治疗的患者的 TLF 发生率较低（11.1%）与薄支柱 EES (15.5%)。缺乏统计学意义可能是由于样本量相对较小以及选择更宽泛的临界值来定义小血管，这导致目标血管在 2.50 毫米和 2.75 毫米之间的患者被纳入，（即，预计 TLR 风险较低的患者）；这些患者未包括在我们的分析中。
一项 2017 年荟萃分析的亚组分析评估了在各种尺寸的靶血管中接受各种可生物降解聚合物 DES 治疗的患者与耐用聚合物 DES 治疗的患者，接受支架支柱小于 100 μm 的 DES 治疗的患者，发现在平均随访 26 个月后发生心源性死亡、心肌梗死或支架内血栓形成。我们研究中具有小靶血管的患者的结果证实了上述在具有各种大小靶血管的患者中的发现，显示支架血栓形成率低，并且耐用和可生物降解聚合物 DES 在心源性死亡、心肌梗死和支架血栓形成方面没有显着差异。
本研究结果的可能解释
我们发现的某些方面需要进一步阐述。由于支柱厚度的不同，在 ZES 中对支柱和聚合物涂层的新内膜反应可能比在超薄支柱 SES 中更明显，这很可能是因为在 ZES 中有更多的材料可以引发生物反应。从理论上讲，在 ZES 中，持久聚合物的存在可能会促进和延长血管壁炎症并延迟动脉愈合，并可能加速新动脉粥样硬化的形成，因此，斑块负荷可能更大，这可能导致更多的不良事件，如支架内再狭窄和 TLR。
此外，相同体积的新生内膜向内生长更容易在小靶血管和大靶血管中引起血流动力学显着的管腔阻塞。在裸金属支架时代，描述了血管大小与血管造影再狭窄或 TLR 之间的负相关。支柱厚度与晚期管腔损失和 TLR 之间存在直接关联，这在较小的血管中最为明显，这表明支架支柱厚度在较小血管中的重要性增加。虽然 DES 减少了新内膜增殖及其与支柱大小的关联，但较厚的 DES 支柱需要更长的时间来重新内皮化，并且由于血流和剪切应力分布受到干扰而更容易形成血栓。另一方面，随着支柱越来越细，必须注意保持足够的径向力。在我们目前研究的特定患者群体中，我们没有注意到任何信号表明超薄或非常薄的支柱支架可能存在径向力不足的临床相关问题。
在这项研究中，超薄支柱 SES 和薄支柱 ZES 之间的 TLR（和 TLF）差异尤其在 1 年后出现。12 个月后严格停止 DAPT（这是荷兰的常见做法）可能通过在随访的第二年促进一些缺血性冠状动脉事件和相关 TLR 促进了我们的研究结果。在 2017 年的一项试验中，在 30 天和 1 年的随访中，与薄支柱耐用聚合物钴铬 EES 相比， 17 个靶血管 MI 是超薄支柱 SES 降低 TLF 的驱动因素。同样，大规模荟萃分析 , 在具有特别薄的支柱的 DES 的缺血性终点方面显示出优势。这可能归因于由特别薄的支柱引起的流动障碍、血管损伤和侧支阻塞较少。
然而，支柱宽度和横截面支柱形状也是当代设备之间不同的重要因素。在该分析中，没有发现目标血管 MI 的显着差异，但小血管的侧支比大血管的小，小侧支的阻塞可能更经常被忽视，并且可能较少导致大量心脏标志物释放。此外，支架后扩张率高可能降低了所有 3 个支架组中侧支受损的风险，而在 ZES（即具有最厚支柱的装置）中，圆形横截面支柱形状可能降低了风险阻碍侧枝。
临床意义
我们的分析结果表明，超薄支撑 SES 可以降低小血管病变重复血运重建的风险，这可能对患者的舒适度和发病率以及医疗保健支出产生积极影响。因此，操作者在选择 DES 治疗小血管病变时可能会考虑支柱厚度作为因素之一。冠状动脉小血管的治疗通常与不良临床事件的较高风险相关，但小目标血管的定义随着时间而改变。在裸金属支架和第一代 DES 时代，小靶血管通常以小于 3.0 mm 的参考血管尺寸进行分类，而后来将截止值降低到 2.75 mm，并且在之后发表的小血管试验中2016 年，截止值为 2。使用了 5 毫米。以前被认为无法治疗的冠状动脉病变现在被认为是小或非常小的目标病变，对于这些小和非常小的 DES个可用。由于该领域的创新以及具有非常薄和超薄支柱以及越来越小的尺寸的 DES 的可用性，人们可以预期，带有 DES 植入的 PCI 将更频繁地成为冠状动脉小血管病变患者的首选治疗方法.
作为 DES 的替代方案，药物涂层球囊可用于治疗小血管病变。2018 年对 1824 名患者的 7 项研究中的35项进行了一项荟萃分析，平均随访时间为 14.5 个月，结果显示，与 DES 相比，药物涂层球囊与类似的 TLR 风险相关。然而，该分析不包括来自超薄支柱 DES 研究的数据。需要进一步的研究来评估超薄支柱或完全无支柱的策略是否最适合治疗小血管病变。
限制
应谨慎解释超薄支柱 SES 的血运重建率较低的潜在信号，因为这一假设产生的结果是从预先指定的亚组分析中获得的；因此，无法得出明确的结论。我们没有收集残留的语法评分数据（即侵入性治疗后）。此外，在研究登记期间，直径为 2.0 mm 的 DES 尚不可用。如今，本研究的薄支柱 ZES 的继任者（Resolute Onyx；美敦力）有 2.0 毫米尺寸，支柱厚度为 81 微米（未涂层）。它在 1 年时显示出良好的临床和血管造影结果，包括对 101 名接受 2.0 毫米支架治疗的患者进行的单臂研究。最后，冠状动脉内成像（如血管内超声或光学相干断层扫描）的引导可以促进小血管中的支架尺寸，但不经常使用（总体为 1.7%）；然而，与之前的许多研究相比，该试验中的 TLR 率特别低。
结论
与上一代薄支架 ZES 相比，如果接受超薄支架 SES 治疗，植入小冠状血管支架的患者会经历更少的重复靶病变血运重建。研究支架不仅在支柱厚度方面有所不同，而且在支架几何形状、聚合物类型和洗脱药物方面也有所不同。因此，需要进一步的研究来明确回答支架支柱厚度的差异是否是观察到的支架间差异的主要驱动因素的问题。
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