髋关节骨性关节炎患者全髋关节置换术后认知能力的中期...
髋关节骨性关节炎患者全髋关节置换术后认知能力的中期改善本研究的目的是确定全髋关节置换术 (THA) 治疗单侧原发性骨关节炎 (OA) 引起的慢性髋关节疼痛是否对认知能力有有益影响。
方法对 101 名计划接受 THA 的终末期髋关节 OA 患者进行了一项前瞻性队列研究（平均年龄 67.4 岁（SD 9.5），51.5% 为女性（n = 52））。在基线以及三个月和几个月后对患者进行评估。主要结果是通过六个月时的 d2 注意力测试、跟踪测试 (TMT)、FAS 测试、Rivermead 行为记忆测试 (RBMT；故事回忆子测试) 和 Rey-Osterrieth 复杂图形测试 (ROCF) 测量的认知表现。使用重复测量方差分析分析认知表现的改善。
结果六个月时，注意力、工作速度和注意力（d2-检验；p < 0.001）、视觉结构和视觉记忆（ROCF；p < 0.001）、语义记忆（FAS-检验；p = 0.009）、言语情景记忆（RBMT；立即回忆 p = 0.023，延迟回忆 p = 0.026），以及影响大小从小到大的疼痛（p < 0.001）。注意力、注意力、视觉和言语情景记忆显着改善，中等效应大小超过 η 2部分= 0.06。在这些认知领域，组内差异超过了最小的临床重要差异。
结论THA 与临床相关的术后注意力、注意力和记忆力等认知功能的改善有关。这些数据支持关节成形术与中枢神经系统功能广泛相互作用的概念。引用这篇文章：骨关节 J2022;104-B(3):331–340。
介绍髋关节骨关节炎 (OA) 是全球老龄化人群中最普遍的关节疾病之一，并且其患病率仍在增加。除了活动范围减少等功能限制外，髋 OA 还具有慢性疼痛的特征。非 OA 来源的慢性疼痛与认知能力下降之间存在充分的关联。这种效应在已存在痴呆或抑郁症状的老年患者中尤为明显。最近的两项荟萃分析描述了慢性病患者的语言和非语言记忆、注意力、工作记忆和视觉结构方面的认知障碍，以及执行功能（例如注意力、认知灵活性、决策、计划）的障碍。与健康对照组相比疼痛。慢性疼痛与认知障碍之间关系的根本原因尚未完全阐明。一种解释可能是疼痛和认知使用重叠的神经网络。慢性疼痛的发作会导致大脑的结构、功能和化学变化。慢性疼痛与背外侧前额叶皮层、扣带回和中额叶皮层、丘脑和岛叶的灰质体积减少有关。这些大脑区域也负责认知和感知。与健康对照组相比，我们机构的工作以前曾描述过因髋关节 OA 导致慢性疼痛的患者，前扣带皮层 (ACC)、岛叶和岛盖、背外侧前额叶皮层和眶额叶皮层的灰脑物质体积显着减少. 此外，在 THA 消除疼痛后观察到灰质正常化。结论是灰质改变是慢性疼痛的结果，而不是原因。本研究的目的是分析除有效消除慢性疼痛和灰质正常化外，THA 是否也能改善认知。
方法
研究设计和患者这项前瞻性单中心队列研究包括计划在我们诊所接受单侧 THA 的原发性单侧终末期髋关节 OA 患者。该研究符合赫尔辛基宣言的原则，得到了当地研究伦理委员会的批准（PV5016）并在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT02997891）。骨科医生根据患者的症状、临床检查和 X 光片确定了诊断。手术指征完全独立于本研究。术前 X 光片用于确定 Kellgren-Lawrence (KL) 等级以描述 OA 的严重程度。手术由我们机构的高级外科医生或在高级外科医生的直接监督下由住院医师进行。所有病例均使用标准非骨水泥压合髋臼组件（Allofit；Zimmer Biomet，美国）。根据年龄、骨质量和骨形态（Zimmer Biomet MEM、CLS Spotorno、Fitmore；所有 Zimmer Biomet），使用骨水泥和非骨水泥的股骨部件。所有患者均接受全身麻醉，除非有特定的腰麻医学原因。对所有计划进行 THA 的患者进行了资格筛选。双侧髋关节 OA 患者被排除在外。排除标准的完整列表如图 1所示。所有纳入的患者都报告了在筛选前持续超过三个月的持续性或复发性疼痛。这种疼痛持续时间的定义是明确且可操作的。除了单侧髋关节 OA 以外，其他来源的慢性疼痛患者被排除在外。连续符合条件的患者给予知情同意，并被招募为研究参与者，并由 THA 作为住院程序进行治疗，通常随后进行为期三周的康复计划。
根据 STROBE 声明指南，研究参与者的流程图。
入院前 (t 0 ) 和术后三个月 (t 1 ) 和六个月 (t 2 )通过标准化的神经心理学和患者报告问卷收集数据。根据我们之前的观察选择了三个月和六个月，即早在 THA 后 16 到 18 周就可以检测到脑灰质的正常化。在研究期间，我们还增加了一个自愿的进一步测量点（t 3），至少随访 12 个月，以检查患者亚组的长期影响。训练有素的研究护士和训练有素的医学研究助理（AS、MAK、NK、WH）在所有测量时间点进行评估。
结果措施主要研究结果是六个月时各个认知领域的基线认知表现的变化：注意力表现、概念跟踪、计划和灵活性、言语记忆、言语情景记忆，以及视觉构建和视觉记忆。使用已建立的神经心理学测试进行评估。注意力和注意力通过 d2 注意力测试的注意力表现量表进行评估。概念跟踪、规划和灵活性由 Trail Making Test (TMT) 评估。语义记忆通过语言流利 FAS 测试进行测量，通过 Rivermead 行为记忆测试 (RBMT) - 故事回忆子测试测量语言情景记忆。通过 Rey-Osterrieth 复杂图形测试 (ROCF) 评估视觉构造和视觉记忆。补充材料中报告了每个神经心理学测试的进一步描述。因此，主要结果“认知表现”代表了一个复杂的多维结构，由各个特定的神经心理学测试评估的各种认知领域组成。因此，可以将每个测试结果视为单独的主要结果。我们选择将总体多维结构定义为主要结果，因为在研究开始之前，完全不确定是否会对单个领域的任何特定测试产生任何影响。在这种情况下，在复杂的多维神经心理学主要结果中将几个测试组合在一起是合理的。在评估之前，使用简易精神状态检查 (MMSE) 进行痴呆筛查。可能存在认知障碍的临界值设定为 24 分及以下，导致被排除在研究之外。t 1和 t 2之间的三个月随访时间被认为足以最大限度地减少学习效果。此外，某些神经心理学评估（TMT、FAS-test、RBMT）的替代版本以替代方式使用。此外，疼痛、抑郁和急性术后认知能力下降被评估为混杂变量。使用一维单项视觉模拟量表（VAS-pain）测量每个测试点前最后一周内的疼痛强度。通过在代表“无痛”和“最痛”之间的范围的 10 厘米线上放置一个标记来测量疼痛值。为了确认干预 (THA) 对功能结果的有效性，所有患者均使用 Harris 髋关节评分 (HHS) 进行评估。 HHS 涵盖疼痛、功能、无畸形以及活动范围等领域，最高得分可能为 100 分。通过患者健康问卷 (PHQ-9) 评估抑郁症的症状。术后监测谵妄，并从病历中提取急性精神错乱状态的证据。由于 THA 后的谵妄是一种急性认知障碍，并且可能对术后 6 个月的认知能力产生影响，因此名术后认知能力下降的患者被排除在分析之外。从医疗记录中提取所有进一步的医疗参数，例如股骨假体固定方法、美国麻醉医师协会 (ASA) 等级、种术前止痛药和 KL 等级。
样本量计算预期效应量是根据一项关于慢性疼痛患者工作记忆障碍的荟萃分析报告的汇总标准平均差估计的。据我们所知，没有研究评估认知能力下降后可逆性方面的认知改善程度。因此，假设有 0.15 的小影响。α 风险为 0.05，统计功效为 0.95，需要 97 名患者的总样本量来计算重复测量方差分析 (ANOVA)。考虑到随访期间估计的退出率为 33%，大约需要 150 名患者。与其他研究相比，辍学率估计相当高。这是合理的，因为认知检查需要大约 45 分钟到 60 分钟，并且患者必须两次重新访问医院才能完成研究，并且没有得到任何经济补偿。此外，
统计分析使用单向重复测量方差分析 (rmANOVA) 评估主要结果，即认知能力的改善，以确定测量点之间是否存在显着差异。效应大小报告为偏 eta 平方（η 2偏≈ 0.01 小效应，η 2偏≈ 0.06 中等效应，η 2偏≈ 0.14 大效应）。为了验证显着变化是否具有临床意义，通过将基线评分的标准差 (SD) 乘以 0.2 来计算基于分布的最小临床重要差异 (MCID)，对应于较小的效应量。差异分数（通过从治疗后分数中减去治疗前分数来计算）作为独立样本t的因变量-检验抑郁和疼痛对认知表现变化的影响。为了检查药物的影响，进行了非参数单向方差分析（Kruskal-Wallis 检验）以评估未服用常规药物（n = 51）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、非阿片类药物（n = 43）和阿片类药物（n = 7）。所有分析均使用参与所有三个测量点的患者的数据进行。计算描述性统计数据以通过平均值、标准差和百分比呈现人口统计数据。为了调查与失访者相比，研究参与者在性别、年龄、疼痛、抑郁、ASA 等级和教育水平方面是否存在差异，独立样本t- 连续检验，对序数进行 Mann-Whitney U 检验，对分类变量进行卡方检验或 Fisher 精确检验。所有分析均使用适用于 Windows 的 SPSS v. 25 (IBM, USA) 进行。统计显着性设置为 0.05 的双尾 p 值。
结果该研究招募了 575 名可能的参与者中的 148 名患者，这些参与者经过了资格筛选。由于术后谵妄，一名参与者被排除在进一步分析之外。没有患者在 MMSE 痴呆筛查中得分为 24 分及以下。共有46名患者退出参与并被记录为失访。因此，最终样本由 101 名患者组成。退出研究的患者接受电话采访，记录退出原因（表一）。共有 30 名患者参加了可选的附加测量 t 3（超出协议的研究扩展）（图 1）。在每个方案 (PP) 研究人群或退出研究的患者中没有发生主要的围手术期手术并发症。
表 I.
辍学的原因n (%)
没有再次进行神经心理学评估的动机17 (36.2)
其他健康问题16 (34.0)
由于工作或其他活动而缺乏时间7 (14.9)
不可用或未知已搬迁3 (6.4)
对 THA 不满意3 (6.4)
死者1 (2.1)
THA，全髋关节置换术。
基线特征大多数患者是女性（51.5%；n = 52），平均年龄为 67.4 岁（SD 9.5），并且是德国血统（97.9%）。大多数参与者完成了九年（33.7%）或十年（36.6%）的正规学校教育，并在研究时退休（领取养老金；55.4%）（表二）。没有报告神经系统合并症。一名受试者患有轻度帕金森病。
表二。
基线特征价值
参与者，n101
性别，n (%)
男性49 (48.5)
女性52 (51.5)
正规学校教育，年；n (%)
934 (33.7)
1037 (36.6)
12+21 (20.8)
失踪9 (8.9)
职业，n (%)
全职19 (18.8)
兼职14 (13.9)
失业/养老金61 (60.4)
失踪7 (6.9)
婚姻状况，n (%)
单身的8 (7.9)
已婚63 (62.4)
离婚/分居10 (9.9)
寡13 (12.9)
失踪7 (6.9)
ASA 等级，n (%)
一世17 (16.8)
二68 (67.3)
三16 (15.8)
术前止痛药，n (%)
没有51 (50.5)
非甾体抗炎药和其他非阿片类镇痛药43 (42.6)
阿片类药物7 (6.9)
Kellgren-Lawrence 等级，n (%)
00 (0)
10 (0)
26 (5.9)
367 (66.3)
428 (27.7)
茎固定，n (%)
水泥的38 (37.6)
无水泥63 (62.4)
PHQ-9 抑郁评分，n (%)
无（1 到 4）36 (35.6)
轻度（5 至 9）43 (42.6)
中等（10 至 14 岁）12 (11.9)
（中度）重度（15 至 27 岁）4 (4.0)
失踪6 (5.9)
平均年龄，岁（SD；范围）67.4（9.5；45 至 84）
平均 BMI，kg/m²（标准差；范围）29.1（5.1；18.9 至 44.5）
平均 VAS 疼痛（SD；范围）5.9（2.1；0 到 10）
平均 HHS（标准差；范围）59.6（12.9；22 至 88）
平均 MMSE（SD；范围）28.6（1.3；24 至 30）
ASA，美国麻醉医师协会；HHS，哈里斯髋关节评分；MMSE，简易精神状态检查；非甾体抗炎药，非甾体抗炎药；PHQ-9，患者健康问卷-9；SD，标准差；VAS，视觉模拟量表。
平均 KL 等级为 3.2 (SD 0.5)，术前疼痛 (VAS) 为 5.9 (SD 2.2)。所有患者的 KL 等级至少为两分，指的是骨赘形成的确定存在。38 名患者（37.6%）使用骨水泥股骨假体固定，63 名患者（62.4%）使用非骨水泥固定。大多数患者的 ASA 分级为 2 级（67.3%），表明最常见的轻度全身性疾病没有功能限制。患者健康问卷 9 (PHQ-9) 确定并发抑郁症（重度抑郁症）的患病率为 15.9%，11.9% 报告为中度，4.0% 报告为中度至重度症状。
认知表现效能分析的变化在六个月时，THA 患者报告疼痛显着减轻（平均 Δ -4.8 (SD 2.4)；p < 0.001，rmANOVA；η 2部分= 0.732）和 HHS 显着改善（Δ +34.5（12 至 5 )；p < 0.001，rmANOVA；η 2部分= 0.779)，表明 THA 的临床益处。关于认知功能，THA 后 6 个月的主要影响对于 d2 检验 CP 是显着的（p < 0.001，rmANOVA；η 2部分= 0.143）。类似地，ROCF 记忆商（p < 0.001，rmANOVA；η 2部分= 0.157），FAS 检验（p = 0.009，rmANOVA；η 2部分= 0.049），RBMT 立即回忆（p = 0.023，rmANOVA；η 2部分= 0.039）和 RBMT 延迟回忆（p = 0.026，rmANOVA；η 2部分= 0.05）显示出显着变化，表明 THA 后测试的认知领域显着改善。没有发现 TMT 的显着影响（表 III）。在 PP 和 ITT 分析中，d2 测试 CP、ROCF 记忆商、FAS 测试和 RBMT 延迟回忆的组内差异超过了 MCID。与没有抑郁症状的患者相比，重度抑郁症（PHQ-9 > 9）作为混杂变量的存在或诊断对所有检查的神经心理学测试中认知能力的变化没有显着影响。术前疼痛（VAS）水平对认知能力的变化也没有显着影响。术前，药物类型对 d2 检验 CP 有显着影响（p = 0.023，Kruskal-Wallis 检验）。一项 Dunn-Bonferroni 事后分析显示，与未服用药物的患者（p = 0.025）和服用非阿片类药物的非甾体抗炎药患者（p = 0. 033)。尽管在基线时存在这种混杂效应，但在所有检查的神经心理学测试中，药物类型对术前和术后认知能力的变化没有显着影响。图 2）。
表三。
多变的平均值 t 0(SD)平均 t 1 (SD)平均 t 2 (SD)组内差异*
重大成果
d2114.0 (37.2)122.1 †‡(40.9)130.1 †‡§(40.4)F (2; 157) = 14.03
p < 0.001
η 2部分= 0.143
MCID = 7.4
ROCF108.2 (31.7)121.0 †‡(34.6)125.4 †‡ (38.4)F (2;184) = 17.17
p < 0.001
η 2部分= 0.157
MCID = 6.3
最快的12.5 (4.7)13.4 (5.2)13.7 †‡ (4.7)F (2; 186) = 4.82
p = 0.009
η 2部分= 0.049
MCID = 0.9
RBMT 召回6.0 (2.5)6.7 †‡ (2.5)6.4 (2.8)F (2; 188) = 3.86
p = 0.023
η 2部分= 0.039
MCID = 0.5
RBMT 延迟召回4.2 (2.3)5.4 †‡ (2.3)6.4 †‡ (8.0)F (2; 102) = 4.89
p = 0.026
η 2部分= 0.05
MCID = 0.5
非显着结果
电信管理公司41.9 (19.5)40.1 (16.5)40.1 (20.5)F (2; 160) = 0.95
p = 0.377
η 2部分= 0.01
MCID = 3.9
TMT B93.9 (38.3)92.9 (50.9)89.4 (44.1)F (2; 184) = 0.93
p = 0.397
η 2部分= 0.01
MCID = 7.7
*方差分析。
†变化超过最小的临床重要差异。
‡与术前评估 t 0的差异显着（p < 0.05）。
§从 t 1到 t 2的评估差异显着（p < 0.05）。
方差分析，方差分析；d2, d2 注意力测试 - 结果量表：注意力表现；MCID，最小临床重要差异；RBMT，Rivermead 行为记忆测试；ROCF，Rey-Osterrieth 复杂图形测试；SD，标准差；TMT，跟踪测试。
图 2使用 Kruskal-Wallis 检验测量的与镇痛组（n = 101）相关的全髋关节置换术后 6 个月结果测量值的基线变化。NSAID，非甾体抗炎药；RBMT，Rivermead 行为记忆测试；ROCF，Rey-Osterrieth 复杂图形测试；TMT，跟踪测试。
丢失后续分析根据性别、年龄、疼痛、抑郁、ASA 等级和教育水平，将患者依从率与失访率进行比较。分析表明，过早退出研究的患者的正规学校教育水平较低（p = 0.008，Mann-Whitney U-test）和较高的 ASA 等级（p = 0.002，Mann-Whitney U-test）。退出研究的原因列于表一。
认知表现的长期改善超出方案扩展研究组，包括对 30 名患者的长期随访，其中 60% 为女性（n = 18），平均年龄为 66.4 岁（SD 8.8），平均随访时间为 17.4 个月(SD 4.5) 最少 12 个月，最多 25 个月。长期研究小组显示，所有神经心理学结果评分都随着时间而变化（图 3）。THA 对测量点 t 3的长期影响对于 d2 检验 CP（p = 0.001，rmANOVA；η 2部分= 0.199）、ROCF 记忆商（p = 0.029，rmANOVA；η 2部分= 0.098）是显着的，FAS 检验（p = 0.003，rmANOVA；η 2部分= 0.145），RBMT 立即回忆（p = 0.033，rmANOVA；η 2部分= 0.095）和 RBMT 延迟回忆（p = 0.001，rmANOVA；η 2部分= 0.178）。同样，没有发现对 TMT 有显着影响。然而，在测量点t 2和t 3之间没有观察到进一步的显着改善。
图 3认知表现的长期改善（n = 30）显示为神经心理学结果从基线跨测量点的变化，置信区间为 95%。RBMT，Rivermead 行为记忆测试；ROCF，Rey-Osterrieth 复杂图形测试；TMT，跟踪测试。
讨论我们研究了 THA 治疗的单侧原发性髋关节 OA 患者认知能力的变化。我们发现，THA 与各种认知能力测量的显着纵向改善相关：注意力和注意力、工作速度和视觉结构，以及语义、言语情景和视觉记忆。观察到的对认知表现的中期影响对于视觉构建和记忆（PP：η 2部分= 0.157）以及注意力和注意力（PP：η 2部分= 0.143）特别大。THA 后平均 17 个月的长期结果显示出更显着的效应量。由于样本量小（n = 30），长期数据无法推广。在得出明确结论之前，需要对更多患者进行进一步研究以确认长期影响。总体而言，这些数据表明疼痛减轻、脑灰质正常化 27、28 和 THA 后认知能力改善之间可能存在功能关系，但因果关系需要进一步研究。大多数观察到的显着变化具有临床意义。MCID 计算表明，认知能力的五分之四的显着变化具有临床重要性。令我们惊讶的是，在这项研究中，抑郁症对认知表现的变化没有显着影响。这不一定是意料之中的，因为在之前的几项研究中，抑郁症与认知障碍有关。对这种差异的一种可能解释是，本研究的功效分析旨在检测没有严重先前存在的神经心理疾病的患者认知表现的显着纵向变化。抑郁症患者的数量可能太少，无法揭示潜在的显着影响。另一种可能的解释是，可能需要区分慢性疼痛引起的抑郁症状和独立于疼痛的抑郁。可以想象，在慢性 OA 疼痛患者中，疼痛对认知的影响比抑郁对认知的影响要强得多。这种解释与疼痛和认知的重叠神经网络兼容。需要进一步研究以了解疼痛、疼痛诱发的抑郁和独立于疼痛和认知的抑郁之间的相互关系。目前的研究结果表明，阿片类药物或其他镇痛剂对认知能力的变化没有影响。尽管我们发现基线存在显着差异，但认知表现的变化在所有三个药物组中都以相当平行的过程进行。因此，我们认为阿片类药物的使用不太可能是本研究的主要结果和结论的重要混杂因素。这项研究具有明显的优势：它是第一项研究关节成形术对 OA 慢性疼痛患者样本的认知功能影响的研究。只有已建立和标准化的神经心理学测试用于检查各种不同的认知领域，从而使数据和结论具有有效性。该研究的一个弱点是没有对照组（CG）。然而，选择一个有效的 CG 基本上是不可能的。在最初的研究方案中，打算使用健康的 CG，但由于发现这种 CG 不适合进行比较，因此很快停止了招募。没有干预的健康 CG 在基线和整个研究过程中是不可比较的。更合适的 CG 将由具有相似严重程度的 OA 和慢性疼痛的患者代表，但将手术干预延迟至少 6 个月。出于伦理和医学原因，这样的 CG 在我们的社会和临床环境中是不可能的。另一个限制是，与所有神经心理学纵向研究一样，我们不能完全排除可能高估效应大小的特定学习偏差。为了抵消这种偏见，我们尽可能使用神经心理学测试的替代版本。此外，根据我们使用的神经心理学测试电池的文献，在测试之间的三个月间隔内，具有大效应量的显着学习效应不太可能发挥作用。失访率高达31.3%。这可以通过以下事实来解释：平均 48 分钟，完成神经心理学测试（不包括问卷）的处理时间很长，并且可能对参与者来说太麻烦而无法重复。为了增加结果的普遍性，神经心理学测试组包含大量的有意测试。值得注意的是，正规学校教育水平较低且疾病较重的患者更有可能停止参与研究。停药或辍学原因见表一. 有“其他健康问题”的患者主要患有近期发作的背痛，是有其他持续健康状况的疗养院居民，或因其他与 OA 没有直接关系的基础疾病而接受了进一步的手术或程序。在研究人群或失访患者中均未发现与 THA 相关的主要并发症（如感染、骨折、脱位、松动、神经损伤）。尽管退出率 > 30%，但仍有足够数量的患者满足功效分析的要求。因此，ITT 和 PP 分析均显示出显着的结果。最后，对术后认知能力下降的筛查并不可靠。我们没有使用经过验证的仪器（例如 3D-CAM 或 CAM-S）来评估谵妄。麻醉服务和研究护士在术后两天立即进行临床评估。注意到并报告了行为或方向的严重异常。继发于谵妄的术后认知功能障碍 (POCD) 的并发症代表了认知功能的多因素长期下降。最近的研究结果和荟萃分析表明，THA 患者中 POCD 的发生程度与基于其他学科的比较大手术所预期的程度相同。这与本研究中 POCD 的数量较少以及 THA 对认知表现的积极影响一致。总之，这是第一项描述髋关节置换术对 OA 患者认知影响的研究。评估 THA 对认知表现的影响的概念是全新的并且在临床上可能具有高度相关性。目前的结果表明，THA 可以显着提高广泛的认知能力。这有助于研究关节成形术与中枢神经系统相互作用的新领域。因此，髋关节置换术的好处超越了身体功能和减轻疼痛。它们可能包括改善整体神经心理学预后，这不仅对个人而且对健康经济学和社会都有更广泛的影响。带回家留言- 全髋关节置换术与临床相关的术后注意力、注意力和记忆力等认知功能的改善有关。- 这些数据支持全关节置换与中枢神经系统功能广泛相互作用的概念。
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