艾司洛尔治疗阿米替林主要毒性中的顽固性室性心律失常
摘要尽管积极关注当前推荐的碳酸氢钠和高渗盐水治疗以及纠正电解质，但大量三环类阿米替林过量导致心血管衰竭，并伴有室性心动过速和心室颤动多次发作。二线抗心律失常治疗未能减少恶性心室节律的反复恶化。通过滴定艾司洛尔输注避免进展为体外支持。我们讨论了艾司洛尔可预防严重阿米替林中毒时的快速心律失常和颤动的生理学原理。背景在这种毒性作用下，致死性室性心律失常很难治疗。一旦一线治疗失败，关于最佳选择的证据很少。β-受体阻滞剂过去曾被成功使用，但存在安全性问题。在这种情况下，像艾司洛尔这样的超短效β受体阻滞剂可以更安全地使用，并且应该重新考虑，特别是考虑到这些中毒中室性心律失常的机制。案例展示一名 30 多岁的女性因故意过量服用阿米替林高达 10 克（高达 128 毫克/公斤）而被送往一家偏远医院。她的病史仅包括重度抑郁症，没有心律失常或心脏病家族史。由于持续昏迷和癫痫发作，她需要立即插管。开始使用碳酸氢钠和过度通气，以达到 QRS 扩大和昏迷的心电图 (ECG) 标准，并滴定至 pH 值 7.55。与毒理学专家讨论后，开始使用脂肪乳并安排航空医学回收。在两次飞行中发生需要除颤的心室颤动 (VF) 后，飞机被转移到我们医院。在我们医院，患者持续出现频繁且顽固的室性心动过速，并进展为颤动，需要心肺复苏（CPR）和除颤。她进行了积极的电解质补充，目标是钾水平为 4.5-5、镁水平>1.3 mmol/L 和正常离子钙。多次重复施用高达1600mmol的碳酸氢钠和1500mmol的高渗盐水，滴定至pH为7.55且Na>155。心电图显示窦性心动过速，复合波越来越宽，进展为 200 次/分钟的单形性室速，自动性增加，然后恶化为心室颤动，没有扭转型室速模式或 Brugada 标准的特征。进一步输注脂肪乳（第一次后6小时），进一步输注镁，然后输注利多卡因，均未见明显效果。需要正性肌力药和升压药来维持灌注平均动脉压>60 mm Hg。鉴于多次除颤后心律失常未能解决，且超声心动图显示心室功能下降，患者与三级心脏重症监护病房（ICU）讨论，考虑体外心脏支持（ECMO）。为了支持逐渐降低的心输出量并促进转移，插入了动脉内球囊泵（IABP）。尽管进行了上述治疗，患者仍出现室速/心室颤动，在接下来的 8 小时内总共发生了 28 次需要心肺复苏和除颤的情况。据观察，成功除颤后，当心率低于 100 时，心电图将正常化，并且随着心率增加，QT 间期开始逐渐变长。鉴于所有治疗目标均已实现且心律失常持续存在，因此尝试静脉注射艾司洛尔（超短效 B 受体阻滞剂）。患者心率最初降低至 60 次/分钟，并在接下来的 30 分钟内缓慢增加至 100 次/分钟，没有出现心律失常。当心率恢复到 100 次/分钟以上时，心电图再次显示 QRS 持续时间增加（>200 毫秒）和自律性，引发室性心动过速，很快恶化为心室颤动。重新开始输注艾司洛尔，目标心率为 80-100 次/分钟。现在心电图显示心率为 98 次/分钟，QRS 持续时间为 120 毫秒。通过这种治疗方法，患者没有出现进一步的心律失常，并且在转移到三级心脏中心时情况稳定，正性肌力药物的需求量减少。尝试停止或停止艾司洛尔输注导致心动过速复发，然后出现 VT/VF，艾司洛尔继续使用 72 小时。IABP 在 48 小时内撤机，患者于第 7 天拔管。
鉴别诊断没有家族史表明患者有潜在的 VF 家族或遗传倾向，例如 Brugada 综合征，其中阿米替林的使用可以阻断钠通道 I Na I to 和 I Kr，导致Brugada心电图表型暴露，或加剧先天性 QT 间期延长综合征。鉴于她的年龄和随后的随访，她不太可能患有未确诊的严重冠状动脉疾病。该患者服用了我们所知的最大剂量之一，多达 10 克阿米替林，从入院之日起回顾性阿米替林水平超出了测定限度（> 1000 µmol/L），证明了这一点。第 4 天可量化为 994 µmols/L，第 10 天标准化为 232 µmols/L（见图1）。一些具有细胞色素 p 表型的人可能会延迟阿米替林的清除，但这无法常规评估。图1阿米替林/去甲替林水平与就诊后天数的关系。入院第一天的三环水平高于检测的上限。
讨论三环类抗抑郁药（TCA）过量住院时最常见的死亡方式是难治性低血压，伴有收缩衰竭导致的进行性心功能不全。导致低心输出量和低血压的机制有很多。自发性室性心动过速和颤动不太常见，但会显着增加死亡风险。由于使用依赖性钠通道阻断，整个心肌传导和收缩组织中心脏动作电位的减慢去极化和随后的复极化导致相对较长的不应期。酸中毒、低钾血症、低氧血症、体温过高、低血压和过度肾上腺素刺激也可能诱发心律失常。在肾上腺素能活动过度的情况下，阿米替林阻断 hERG 人钾通道也可能导致自律性增加和心律失常。在动物模型中，窦房结率增加和 QRS 延长的结合似乎是 VT/VF 发生的关键。 20 世纪 70 年代首次提出的模型预测，叔胺局部麻醉药（如阿米替林）产生的阻滞可能会因去极化而增强，并且去极化引起的阻滞的恢复具有时间依赖性。随着心率增加，舒张期缩短，心跳之间没有足够的时间使药物完全释放。药物相关（阻断）钠通道的增加会降低心肌中的最大钠电流和传导速度，导致 QRS 延长，并增加折返型心律失常的可能性。通过窦房结破坏、β-受体阻滞剂、直接迷走神经刺激、毒扁豆碱和扎替布雷定等特定心动过缓药物预防实验性阿米替林中毒中的窦性心动过速，可有效预防室性快速性心律失常，并减少 QRS 延长。我们的患者选择β-受体阻滞剂输注来降低心率，因为我们观察到QRS波和QT间期延长随着心率的增加而增加，心律失常和触发自动性仅发生在心率>110和QRS波延长时，我们希望预防尽管存在心肌收缩力降低的风险，但仍会出现心动过速和室性心律失常。任何潜在的收缩力或血压下降都可以通过仔细滴定艾司洛尔至安全速率、恢复灌注节律以及在极端情况下使用 IABP 或 ECMO 等心脏支持装置来抵消。在这种情况下，我们通过滴定至小于 100 次/分钟和大于 80 次/分钟的脉冲范围来最大限度地减少艾司洛尔的剂量。病程中数次脉搏超过 110 次/分钟后，恶性心律再次出现。两次过早停止艾司洛尔输注导致心动过速以及室性心动过速复发和颤动的事实表明这是一次成功的干预。目前阿米替林心脏毒性的一线治疗是大量使用静脉注射碳酸氢钠来提供钠离子和碱化。5% 至 7.5% 的高渗钠已被证明在逆转低血压和 QRS 方面具有与稀碳酸氢钠相同或更好的效果，并且两者都比单独通过过度换气碱化更有效，这表明钠剂量很重要。毒理学家建议在转诊医院进行脂质内输注（“脂质救援”），并按照建议继续进行，但没有明显益处。迄今为止，临床试验和人类或动物模型尚未支持成功使用脂肪乳的积极轶事。对于推荐的镁、利多卡因或苯妥英治疗室性快速心律失常的“二线”疗法尚未达成共识，并且强烈禁忌使用氟卡尼、普鲁卡胺和胺碘酮等钠通道阻滞剂。没有试验对它们进行比较，但目前小病例系列和动物模型倾向于利多卡因。据观察，毒扁豆碱可减轻抗胆碱能症状、心动过速和心律失常，但由于不良事件而避免使用。长效β受体阻滞剂在过去几十年中一直被使用，有一些成功的案例，但人们对心室收缩力降低和休克恶化表示严重担忧。β受体阻滞剂的抗心律失常机制很复杂，取决于心律失常的具体机制。在这种情况下，室性心律失常可能是由于动作电位已因速率依赖性阻滞而延长的情况下的后去极化以及心脏骤停的深度交感神经刺激而引起的触发活动引起的。我们建议，在严重阿米替林毒性并发顽固性室性心动过速和心律失常且对典型一线和二线药物无反应的情况下，并且已通过优化钾、镁、钙、pH 值来控制体内平衡，氧合和灌注血压，可以考虑滴定短效β受体阻滞剂输注学习要点
[*]难治性室性心律失常大大增加了三环类抗抑郁药物毒性导致的死亡风险，并且可能难以治疗。
[*]三环类药物引起的钠通道阻滞类型意味着去极化引起的阻滞的恢复具有时间依赖性，这表明心率增加可能导致室性心律失常发生的风险更大。
[*]用于治疗 TCA 毒性导致的 VT 或 VF 的二线药物的证据和疗效较差，尽管体外心血管支持是一种选择，但并不总是可用。
[*]在严重的阿米替林毒性并发顽固性室性心律失常且对典型的一线和二线治疗无反应且注意体内平衡的情况下，可以考虑滴定短效β受体阻滞剂输注，并且可能挽救生命。
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