年轻子宫内膜癌保留生育功能治疗评估的几点思考
子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是女性生殖道常见恶性肿瘤。好发于绝经期和围绝经期妇女。治疗方法以手术为主。近年来，子宫内膜癌的发病率有升高和年轻化的趋势。北京市肿瘤登记办公室数据显示，2008 年以后，子宫内膜癌已居北京市女性生殖系统恶性肿瘤首位。其中 20% ~25% 发生于绝经前，3% ~ 5% 的患者年龄小于 40岁，70% 以上发病时未完成生育。除了有强烈的保留生育功能的愿望，与其他年龄的患者相比，年轻子宫内膜癌患者有其特殊的临床及病理特点：① 月经不规律或不规则阴道流血，少数患者月经无异常；② 经常合并肥胖、多囊卵巢综合征、不孕不育等；③ 组织类型中近 80% 为子宫内膜样腺癌（endometrioid adenocarcinoma, EA），72% ~ 80% 为Ⅰ A 期，多为高分化（G1），通常由子宫内膜不典型增生发展而来；④ 雌激素受体（estrogen receptor, ER）和孕激素受体（progestrogen receptor, PR）表达阳性；⑤ 病变进展缓慢，预后好，5 年生存率在 95% 以上。目前国内外指南和专家共识也一致认为对于适宜的年轻子宫内膜癌患者，可给予保留生育功能的非手术治疗。作为与以往截然不同的一种治疗方案，保留生育功能治疗已经被广泛用于大部分年轻子宫内膜癌患者。尽管评估该治疗的方法一直沿用以往子宫内膜癌的预后评价指标，如 2009 年FIGO 分期诊断标准、生存率和复发率，与恶性肿瘤评估范畴相当，但是否完全适合年轻患者保留生育功能治疗的预后评估呢？本文对此有如下思考并做分析探讨。
一、保留生育功能治疗患者的准确分期
肿瘤分期是妇科肿瘤专家评估预后的重要因素，一般分期越晚预后越差。目前在临床广泛采用国际妇产科联盟（FIGO）的子宫内膜癌分期标准，为更准确地预测疾病的严重程度和临床预后，经历了 1970 年、1988 年和 2009 年三次修订。
1970 年 FIGO 分期以宫腔深度作为分期标准。1988 年 FIGO 分期也称手术病理分期，顾名思义该分期中增加了手术切除标本的详细信息，如宫颈间质是否浸润、附件是否转移、淋巴结是否转移、腹腔冲洗液中是否出现癌细胞等，出现时则为更晚分期，提示患者的复发率高，生存率低，预后差。2009 年 FIGO 分期，亦以此为基础，基于更多循证医学中与生存率和复发率的相关证据提出，并且一直沿用至今。作为预后不良因素的淋巴结转移，在无肌层浸润或仅有表浅浸润的子宫内膜癌患者中的发生率不到 5%，而有深肌层浸润的患者大约20% 有淋巴结转移，因此 FIGO 2009 将 FIGO 1988分期中的ⅠA、ⅠB 期合为ⅠA 期，ⅠC 期更改为ⅠB期。同时腹腔冲洗液癌细胞情况与预后相关度不高，单独列出，不参与分期。由此可见手术切除标本在肿瘤的分期诊断中意义重大。
尽管年轻子宫内膜癌保留生育功能治疗适用于ⅠAG1 期（FIGO 2009）患者，但是由于治疗本身要求保全子宫和卵巢的器官完整性，显然无法获得分期中需要的对应组织标本。手术病理分期中的重要预后因素，如侵肌深度、子宫外脏器是否受累、腹膜后淋巴结和淋巴脉管瘤栓等情况的判定受到限制，因此保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者的分期由于组织标本的获取所限，实际上是依靠病理学和影像学（如彩色多普勒超声和磁共振检测等）的联合推断。患者的实际分期有可能并非真正意义上的ⅠAG1 期（FIGO2009），那么继续以传统的手术病理分期作为筛选患者的依据是否恰当，是否需要引入新的病理及影像学证据作为筛选指标。目前对患者的临床判定仍然是组织病理学结合影像学的综合评价。
二、保留生育功能治疗的复发特点
复发率是评估恶性肿瘤预后的常用指标，当子宫内膜癌出现了局部或远处复发后，预后明显变差，5 年生存率降低至 17% ~ 68%。不同的 FIGO分期、组织类型和细胞分化有着不同的复发率。预后的高危因素包括年龄、细胞分化（G3）、深肌层浸润、宫颈受侵、淋巴脉管间隙侵润和特殊组织类型（如浆液性或透明细胞癌）。复发的部位可以是远处复发，如胸腔和腹腔脏器等，也可以是局部复发，如术后的断端及盆腔内复发。发生复发时，以单独手术切除或联合放化疗为主。
年轻患者保留生育功能治疗后，复发率约30% ~ 40%，中位复发时间约 15 个月（4 ~ 66 个月）。与多数子宫内膜癌不同，保留生育功能治疗后的复发部位几乎都在子宫腔，局限于子宫内膜，极少超出子宫或盆腔，即原位复发。复发以病理学和影像学的判定为主，即病变完全缓解消失后，再次活检标本中出现子宫内膜非典型增生或子宫内膜样癌病灶；或影像学提示子宫内膜和（或）肌层再次出现病灶。复发率高可能与完全缓解后未能及时妊娠 / 生育，或未能继续维持治疗有关，并不提示疾病恶化，或者生存率下降。再次保留生育功能治疗仍然有效。保留生育功能治疗完全缓解后，适当的生育管理和维持治疗有助于降低患者的复发率。
三、保留生育功能治疗的核心目标
保留生育功能治疗的核心目标是实现安全生育。治疗过程中经常使用对抗雌激素的药物以及反复的宫腔操作，有可能对卵巢功能、子宫腔的形态及功能及宫颈的结构和功能造成一定的负面影响，如无排卵月经、宫腔粘连和宫颈内口松弛等。我们以往的研究发现，保留生育功能治疗后患者宫腔粘连的发生率约为 15.2%，是影响妊娠成功率的独立危险因素。如何在顺利完成保留生育功能治疗后，按期妊娠且不导致疾病复发，并据此对保留生育功能治疗进行相应完善，目前并无相关的评价体系。尽管有指南提出保留生育功能治疗完成后建议患者行手术治疗，但是有大量临床资料认为妊娠和分娩是年轻患者避免疾病复发的保护性因素。因此当患者完成生育目标之后，保留生育功能治疗是必须终止，还是可以继续观察或维持治疗，有待更多的临床数据支持。
由此可见，接受保留生育功能治疗的年轻子宫内膜癌患者无论在疾病的特点和预后评判上都有明显的自身特点，是保留生育功能治疗中不可回避的问题，需要引起更广泛的重视。
1. 病理标本获取及形态学特点：推荐的组织采集方法首选宫腔镜直视下活检。它不仅可明确宫腔内病灶的精准部位和大小，对可疑受累的肌层进行定位活检，有效避免盲目取材可能造成的子宫内膜病变评估不足，并可同时尽量缩减肿瘤负荷。活检时需要注意的是：① 控制膨宫压力；② 尽量避免使用能量器械，造成子宫内膜不必要的损伤和标本的破坏。也可选用分段诊断性刮宫。尽管有子宫内膜微量采集器或细胞采集器的使用报道，但一般用于维持治疗的随访。保留生育功能治疗中的组织标本存在细胞学异型性和结构性异型性消失不同步的形态学特点，哪种情况提示更好的预后有待更多的临床资料证实。
2. 分子特征：2013 年癌症基因组图谱（TCGA）项目，将子宫内膜癌分成 4 种分子亚型：DNA 聚合酶 e（DNA polymerase epsilon, POLE）突变型、微卫星不稳定型（microsatellite instability, MSI）、低拷贝数型和高拷贝数型。一些临床研究正在探索以此精准评估患者是否适合保留生育功能治疗。有前瞻性研究发现，POLE突变型时，子宫内膜癌患者无论何种病理分级，均预后良好，提示此型内膜癌患者适合保留生育功能治疗，但有待更多临床数据支持。微卫星稳定型子宫内膜癌通常表现为低级别子宫内膜样癌，常伴鳞化，罕见淋巴细胞浸润，有研究认为，该型患者适合保留生育功能治疗。而微卫星不稳定型患者不适合保留生育功能治疗。高拷贝数型中只有 5% 的患者为低级别子宫内膜样癌，预后最差，不适合进行保留生育功能的治疗。对于有肿瘤家族史的患者，尤其本人或家族成员中罹患结肠癌、直肠癌和乳腺癌的患者，建议同时行 Lynch 综合征相关的 MMR 蛋白免疫组化检测，筛查基因缺陷可能，必要时进行 MLH1 启动子甲基化和微卫星不稳定检测。错配修复蛋白表达缺失者对孕激素治疗无效。能否将分子分型的方法用于选择适合保留生育功能治疗的患者，有待更多的临床数据提供更多的证据。
3. 影像学：彩色多普勒超声和磁共振成像检查（MRI）是常用检查方法。主要用于判定子宫肌层浸润和子宫外受累情况。
肌层浸润时，超声可以看到子宫内膜与肌层分界不清、病灶内部回声不均匀，且子宫内膜更厚。血流阻力指数（RI）、搏动指数（PI）和平均血流速度（TAP）较低。当宫腔内肿物呈膨胀性生长而引起宫腔扩张、变形和肌层变薄时，超声检查可能无法将其与真正的深肌层浸润相区分，容易造成过度诊断。
MRI 在年轻子宫内膜癌患者病变肌层浸润深度评估上具有一定优势，尤其结合功能检查磁共振扩散加权成像（DWI）及磁共振动态增强扫描（DCE-MRI）时，判断可以更加准确。DWI 可以用来区分肿瘤肌层的浸润程度，其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及准确性分别为85%、89%、81%、92% 和 98%。DCE-MRI 上对子宫内膜癌肌层浸润进行评估时，其敏感性、特异性及准确性分别为 96.6%、32.1% ~ 46.4% 和84.4% ~ 87.1%。但是当子宫内膜癌合并子宫肌瘤致宫腔形态发生改变或患者合并子宫腺肌病时，检测为混杂信号强度，将影响 MRI 对肌层浸润深度的判断。
年轻子宫内膜癌患者保留生育功能的治疗策略是疾病治疗与功能保护的综合考量，治疗评估主要在于如何选择适当的患者，治疗中如何评估与肿瘤预后和生育功能的相关因素，决定了患者未来的治疗策略，且贯穿保留生育功能治疗的始终，意义重大。评价体系与非保留生育功能治疗的患者有所不同，应加强精细化现有病理学和影像学的评估系统，并加入其他可行的诊断指标，如分子分型或生物标志物等，做出更详尽准确的预后评价，使更多患者能够安全有效的完成保留生育功能的治疗。
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