儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 可能继发于 COVID-19 mRNA 疫苗...
儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 可能继发于 COVID-19 mRNA 疫苗接种摘要
与 COVID-19 相关的儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 是在 COVID-19 大流行期间根据特定疾病控制和预防中心和 WHO 标准确定的感染后病症。由于尚未完全了解 MIS-C 的发病机制，因此人们提出了理论上的担忧，即 MIS-C 是否也可能在 COVID-19 疫苗接种后发生。我们介绍了一名十几岁的妇女，她在 12 周前接受了两剂 Pfizer BioNTech COVID-19 疫苗后，在有记录的抗尖峰 SARS-CoV-2 IgG 阳性、抗核衣壳 SARS-CoV- 的情况下发生了 MIS-C。在发生 MIS-C 之前的 12 周内完成了 2 个 IgG 阴性和多个阴性监测 SARS-CoV-2 PCR。虽然疫苗接种对于控制大流行仍然是安全和关键的，对于没有感染史的患者，它可能被认为是 MIS-C 的潜在触发因素。需要进一步监测以确定 MIS-C 是否会在 COVID-19 疫苗接种后作为确认的不良事件出现。
背景
2020 年 4 月中旬，英国的Riphagen等人和意大利的Verdoni等人首次报告了儿童多系统炎症综合征 (MIS-C)，当时在儿童中发现了 COVID-19 感染后出现的高炎症性休克综合征病例。自这些初步报告以来，美国已报告了 4000 多例病例和 37 例死亡病例。MIS-C 被认为是感染后炎症状态，因为病毒载量低或不存在以及对免疫调节的治疗反应。根据早期病例系列，大约 60% 的 MIS-C 患者在诊断时血清学阳性而 PCR 阴性，34% 的血清学和 PCR 均为阳性，5% 的两种检测结果均为阴性。根据美国疾病控制和预防中心 (CDC)，MIS-C 具有特定的临床标准，包括年龄 <21 岁、发热≥24 小时、实验室炎症标志物、两个或多个器官系统受累、没有其他可能的诊断和最近的或目前感染或暴露于 COVID-19。世卫组织有类似的标准，但有细微差别，包括发烧 ≥ 3 天，并且没有针对先前接触 COVID-19 的具体时间范围。MIS-C 的病理生理学仍在阐明中，但它不同于急性 COVID-19 感染中发生的病理生理学。急性重症 COVID-19 患者表现出淋巴细胞减少、T 细胞活化和干扰素-γ 水平升高，而白细胞介素 10 和肿瘤坏死因子 α 水平的总和已被发现可预测 MIS-C 超过急性 COVID-19 感染。心肌炎已成为年轻患者中公认的免疫介导的疫苗反应。提出的机制包括 mRNA 免疫反应性和抗体交叉反应性，以及由于心肌炎男性占主导地位而导致的激素差异。尽管 MIS-C 的临床诊断与川崎病 (KD) 有显着重叠，但鉴于不同的细胞因子谱，潜在的免疫级联反应可能不同。人们对 COVID-19 疫苗触发 MIS-C 提出了理论上的担忧。最近，Nune等人描述了一名成人在没有急性 COVID-19 的情况下接种 COVID-19 mRNA 疫苗 (MIS-V) 后出现的多系统炎症综合征。据我们所知，尚未在 21 岁以下的人群中发现该实体的类似报告。我们评估了我们医疗中心的一名患有 MIS-C 的患者，他没有过去或最近感染 COVID-19 的证据，但在住院前 12 周接受了两剂 Pfizer BioNTech COVID-19 疫苗，这增加了 MIS- C与疫苗接种有关。
案例展示
一名十几岁的妇女因发烧高达 40°C 4 天、发冷、出汗、心动过速、呼吸急促、疲劳和搏动性头痛到我们医院急诊科就诊。发烧仅对退热药有短暂反应。在就诊时，她还描述了在行走时胸骨中部压力消退、弥漫性肌痛、恶心、1 次呕吐和 4 次水样非血性腹泻。
患者有通过口服避孕药（乙炔雌二醇和诺孕酯）控制的痛经病史。她之前的手术史包括 6 个月前的阑尾切除术。入院前 3 天和 2 天进行的 SARS-CoV-2 PCR 检测均为阴性。考虑到她在一家长期护理机构工作，在就诊前的 3 个月内，她每周到每两周接受一次 PCR 检测。所有 PCR 检测均为阴性。患者在就诊前约 12 周接种了第一剂辉瑞 BioNTech COVID-19 疫苗，20 天后接种了第二剂。在就诊前 6 周，患者的两个弟弟妹妹出现病因不明的发热性疾病，持续 36 小时并自行痊愈。他们当时在紧急护理机构就诊，SARS-CoV-2 PCR 检测呈阴性。他们当时或之后都没有进行 COVID-19 抗体检测。家里没有其他人生病，紧急护理机构对兄弟姐妹的最终诊断是一种不明病毒性疾病。当时，患者出现排尿困难和血尿，但没有阴道分泌物、点滴出血或腹痛，急救中心给患者开了呋喃妥因治疗尿路感染。当时她没有发烧或其他症状，此后不久她的症状就用抗生素解决了。该患者与 COVID-19 阳性个体没有已知的接触，也没有旅行、动物或其他环境暴露。家里没有其他人生病，紧急护理机构对兄弟姐妹的最终诊断是一种不明病毒性疾病。当时，患者出现排尿困难和血尿，但没有阴道分泌物、点滴出血或腹痛，急救中心给患者开了呋喃妥因治疗尿路感染。当时她没有发烧或其他症状，此后不久她的症状就用抗生素解决了。该患者与 COVID-19 阳性个体没有已知的接触，也没有旅行、动物或其他环境暴露。家里没有其他人生病，紧急护理机构对兄弟姐妹的最终诊断是一种不明病毒性疾病。当时，患者出现排尿困难和血尿，但没有阴道分泌物、点滴出血或腹痛，急救中心给患者开了呋喃妥因治疗尿路感染。当时她没有发烧或其他症状，此后不久她的症状就用抗生素解决了。该患者与 COVID-19 阳性个体没有已知的接触，也没有旅行、动物或其他环境暴露。当时她没有发烧或其他症状，此后不久她的症状就用抗生素解决了。该患者与 COVID-19 阳性个体没有已知的接触，也没有旅行、动物或其他环境暴露。
当时她没有发烧或其他症状，此后不久她的症状就用抗生素解决了。该患者与 COVID-19 阳性个体没有已知的接触，也没有旅行、动物或其他环境暴露。急诊室的生命体征值得注意：体温 39.6°C，心率 121 次/分钟，血压 122/70 mm Hg 和室内空气中的氧饱和度 100%。人体测量数据包括：体重 77 公斤，身高 165.1 厘米，体重指数 28.3 公斤/平方米。尽管注射了生理盐水（总共 2 L）和维持液体，患者仍出现持续性心动过速的病态表现。她的血压保持正常。除了双侧非渗出性结膜炎外，她的初步检查没有其他异常。
调查
见表1从患者入院时获得相关的实验室值，其中值得注意的是绝对淋巴细胞减少和升高的炎症标志物、肌钙蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体和可溶性 IL-2 受体。完整的代谢组和全血细胞计数 (CBC) 与差异无显着差异。SARS-CoV-2 PCR、甲型/乙型流感、呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒定性核酸检测以及莱姆抗体检测均呈阴性。血培养和尿培养均无生长。她的胸部 X 光检查正常；ECG 显示正常窦性心律，rsR' 模式被认为是正常 QRS 持续时间设置中的可能正常变异，电压没有显着增加。超声心动图显示双心室功能、瓣膜功能和冠状动脉尺寸正常。患者被收入儿科重症监护病房进行遥测监测。咨询了儿科传染病和免疫学和心脏病学服务。她的肌钙蛋白最初升高至 0.23 ng/mL，随后在住院第 1 天恢复正常。
表格1患者住院期间的实验室检查结果
鉴别诊断
患者符合 MIS-C 的临床和实验室标准，包括发热≥24 小时、至少涉及两个器官系统（胃肠道、血液学、皮肤病学/粘膜皮肤、神经认知和心脏）的全身炎症证据以及需要住院治疗的疾病。她的 COVID-19 IgG（Beckman Coulter Access SARS-CoV-2 IgG）呈阳性，尽管这肯定是继发于接种疫苗。由于她的腹泻已解决，因此未进行粪便检查。该患者不符合 KD、急性 COVID-19、细菌性败血症或中毒性休克综合征的标准。如上所述，我们探索了病毒的病因学，但由于我们中心的扩展病毒检测需要多天的周转时间，因此未发送其他病毒（如肠道病毒/鼻病毒、腺病毒和副流感病毒）的分子检测。鉴于未发送扩展病毒检测，仍有可能是另一种未指明的病毒病原学导致了该患者的就诊。已知会引起多系统受累的病毒病原学列于方框 1。该患者具有免疫功能，预计不会出现继发于这些其他病毒的严重疾病，但是，仍有可能存在另一种病毒性疾病。她没有过度免疫激活（如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或巨噬细胞激活综合征）或风湿病（如系统性红斑狼疮或血管炎）的证据。在没有其他合理诊断的情况下，决定对她进行 MIS-C 治疗。方框1 表现为多系统受累和/或心肌炎的病毒性病因的鉴别诊断腺病毒。柯萨奇病毒。巨细胞病毒。肠道病毒。爱泼斯坦-巴尔病毒。细小病毒。
治疗
MIS-C 的治疗开始于静脉注射免疫球蛋白 2 g/kg ×1 剂量，以及中剂量阿司匹林 650 mg 每 6 小时一次抗炎作用，15 和甲泼尼龙 1 mg/kg 每 12 小时一次。由于她正在服用复方口服避孕药，考虑到凝血病的风险，她还服用了依诺肝素。治疗开始后 24 小时，患者退烧并报告说她的所有症状都已解决。她的身体检查正常，包括结膜炎消退。她在入院后 48 小时出院，每天服用阿司匹林 81 毫克，并在 3 周内逐渐减量口服泼尼松。
结果和后续行动
在出院后 2 周的门诊随访时，患者报告她已恢复到基线水平。随访超声心动图保持正常。实验室显示白细胞计数略有增加至 11×10 9 /L 和中性粒细胞增多（中性粒细胞绝对计数 8.99×10 9/L)，可能继发于与皮质类固醇治疗相关的中性粒细胞边缘化。C 反应蛋白 (CRP) 已标准化为 <1.0 mg/L。鉴于先前提到的 IgG 滴度可能来自疫苗接种，因此进行了抗核衣壳 IgG 检测（Abbott ARCHITECT SARS-CoV-2 IgG）（住院时无法进行该检测）。检测呈阴性，表明她之前没有患过 COVID-19 病。由于可能与疫苗接种后 12 周发生的 MIS-C 一致的多系统炎症过程的发生，该病例已报告给马萨诸塞州公共卫生部和美国疫苗不良事件报告系统。
讨论
COVID-19 感染与多种急性和感染后并发症有关。针对 COVID-19 的疫苗接种是降低全球发病率和死亡率的有力工具。与任何疫苗接种一样，已经确定了不良事件，包括经常发生但通常很轻微的反应原性症状。很少报告更严重的疫苗相关不良反应，包括过敏反应、免疫性血小板减少症和静脉血栓形成。心肌炎和心肌心包炎现在是 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗已知的罕见且严重的不良事件。这些并发症的发生率明显低于自然感染后发生的发生率，因此，疫苗接种的好处超过了这方面的已知风险。
Salzman等人最近描述了美国三名在接种 SARS-CoV-2 mRNA 后出现 MIS 的成年患者，但所有这些患者都被发现最近感染了 SARS-CoV-2，并通过分子检测得到证实。如上所述，Nune等人最近报道了一名 44 岁女性在接种 COVID-19 mRNA 疫苗后被认为患有多系统炎症综合征的病例。该患者在接种疫苗几天后出现发烧、腹泻、腹痛、皮疹、皮下水肿、肺栓塞和急性肾损伤。SARS-CoV-2 的重复分子检测呈阴性。她对广谱抗生素没有反应，但在用甲泼尼龙治疗后迅速康复。在这种情况下，对感染和炎症病因进行了多项调查，但是，没有其他合理的诊断来解释患者的疾病。Yousaf等人最近报告了 21 名 21 岁及以下的人在接种 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗后患有 MIS-C，其中 6 人之前没有感染 COVID-19 的证据。
我们的患者在接种疫苗后 12 周出现疾病。这高于 CDC 标准对 MIS-C 的原始定义，但在 WHO 和 Brighton Collaborative Case Definition 的范围内。文献中报道了 13 例潜伏期长达 16 周的 MIS-C 病例，最初的 4-6 周时间框架可能过于严格，无法涵盖所有 MIS-C 病例。
我们的患者对更常见的急性呼吸道疾病进行了阴性检测，但没有接受额外的病毒检测。她在免疫能力、病态外观和 CRP >200 mg/L 的情况下出现的一系列症状似乎不太符合病毒性疾病。尽管如此，多系统受累和/或心肌炎已被描述为继发于其他病毒（见方框 1) 并且仍然有可能是一种这样的病因导致了该患者的表现。除了莱姆病之外，她没有接受过其他蜱传疾病的检测，但是她的症状以及除孤立性淋巴细胞减少外的正常 CBC，以及她在没有进行抗菌治疗的情况下迅速好转，与这些诊断不一致。她的胃肠道症状包括 4 次非血性腹泻，这些腹泻是短暂的并迅速消失；因此，无法进行粪便培养和检测。此外，她的表现不太可能归因于潜在的自身免疫或自身炎症过程，因为她没有这种过程的病史、阴性家族史，以及在本文发表时她对治疗反应迅速且没有症状复发。
关于患者的 COVID-19 抗体检测，重要的是要注意发送的抗核衣壳检测 (Abbott ARCHITECT SARS-CoV-2 IgG) 具有接近 100% 的灵敏度和特异性，可根据制造商的包装说明书检测先前感染的证据。因此，我们患者出现假阴性结果的可能性极低。相比之下，在这种情况下可能代表疫苗接种的抗刺突 IgG 的灵敏度为 96.8%，特异性为 99.6%。
在该患者急性就诊时无法进行抗核衣壳抗体检测。鉴于 MIS-C 的治疗包括合并抗体治疗，急性处理后得出的阳性抗核衣壳抗体滴度虽然仍然相当敏感，但可能无法特异性检测先前感染的证据。因此，在未来的情况下，考虑在使用 IVIG 治疗之前进行抗体测试至关重要，并测量接种疫苗的人体内的病毒特异性抗体，例如抗核衣壳抗体。此外，由于 MIS-C 的临床标准在许多情况下可能与其他自身免疫或自身炎症疾病的临床标准重叠，如上所述，MIS-C 的病理生理学不同于急性 COVID-19 的病理生理学，尽管这一点仍在澄清中。针对疫苗接种后现象（主要是 mRNA 疫苗相关性心肌炎）提出的机制包括超敏反应、免疫交叉反应、遗传或性相关因素。先前未感染 COVID-19 的患者接种疫苗后 MIS-C 的病因可能是由于先前未发现的潜在炎症。
对各种表型的理解仍在不断发展，目前还没有一种普遍的 MIS-C 呈现方式。幸运的是，考虑到没有心脏后遗症和对免疫调节的快速反应，就 MIS-C 的严重程度而言，在没有先前急性 COVID-19 感染的情况下接种疫苗的情况下，拟议的 MIS-C 的发生可以被认为是轻微的。如果 MIS-C 继发于疫苗接种而不是自然感染，则表型很可能是轻度的，尽管需要进一步的数据来证实。
重要的是，在广泛接种疫苗的情况下，COVID-19 疫苗接种的严重不良反应很少见，迄今为止的数据表明，接种 COVID-19 疫苗的好处远远大于风险。临床医生应继续遵循有关疫苗接种的指南。随着疫苗接种运动在全球范围内的开展，将有必要进行持续监测，以评估是否有更多没有先前感染 COVID-19 证据的 MIS-C 病例发生在接种疫苗的人群中。临床医生应该意识到这种可能性，并报告与疫苗接种相关的任何潜在不良事件。
病人的观点
当我第一次开始感觉到我可能生病的任何症状时，它是相当迅速的。我半夜醒来，头痛欲裂。当时我没有服用任何止痛药，而是试图回到床上。我没有睡多少觉，醒来时脑袋里有同样的悸动感。我量了体温，读数约为 102 度。那天我确实有期末考试，所以我为减轻症状所做的一切就是按照阶梯顺序服用泰诺和美林。这种发烧持续了好几天，即使我正在服药，体温仍在上升。一旦我开始服药，我就不再头痛了。我有许多与发烧相关的症状，例如发冷，然后是出汗。我和我的 PCP 谈过，当我的体温达到 104 时，被告知要去看紧急护理。它只在未经治疗的情况下才达到 104，并且持续了好几天。我去了急诊室，没有得到任何答案，但被告知我的尿液中有一点血，尽管我正在月经。然后我就回家了，第二天还是高烧，就去了医院。今天早上是我唯一一次呕吐——因为我认为去医院的压力很大，因为我以前发生过多次这种情况。
到达医院后，没有父母陪伴，我真的很挣扎。我真的很害怕，因为没有人知道发生了什么，而且在急诊室，我几乎所有的检查结果都是阴性的。然后我被送到重症监护病房，我妈妈被允许和我在一起。我一直呆在那里，直到他们结束 MISC。然后我被送到儿科室接受我的 IVIG。我一直感到非常担心，我的心率不想下降。一旦我开始使用 IVIG，我立即感觉好多了，但只想离开医院。我仍然对我的诊断以及如何得到这个感到困惑。球队很棒，我现在感觉好多了。当我感到气喘吁吁时，我确实会感到焦虑，我会格外关注我的人力资源，但我真的很幸运。
学习要点
[*]儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 是一种感染后炎症，通常在感染 SARS-CoV-2 后数周至数月发生，但据我们所知，之前没有报道过在没有先前感染 SARS-CoV-2 的情况下接种疫苗后的情况感染。
[*]与继发于自然感染的 MIS-C 相比，与 COVID-19 疫苗接种相关的 MIS-C 可能代表更温和的表型。
[*]SARS-CoV-2 特异性抗体检测应在临床标准符合 MIS-C 的接种疫苗者中进行。应探索包括导致多系统受累的病毒综合征在内的鉴别诊断作为潜在病因。
[*]抗核衣壳抗体检测对于检测先前 COVID-19 感染的证据具有高度敏感性和特异性，并且不会因疫苗接种状态而改变。
[*]尽管针对 COVID-19 的疫苗接种对于降低全球发病率和死亡率至关重要，但对儿童的不利影响可能包括 MIS-C。持续报告和跟踪疫苗结果和反应是确定趋势的关键。
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